Estudios clínicos de citología endometrial y ensayos de metilación cervical en la detección del cáncer de endometrio y la evaluación de la preservación de la fertilidad

El cáncer de endometrio (CE) representa un importante problema de salud pública para las mujeres en todo el mundo, con casi 200.000 nuevos casos diagnosticados cada año. Se ubica como la cuarta neoplasia maligna ginecológica más común que amenaza la salud de las mujeres, particularmente prevalente entre las mujeres de los países desarrollados [1,2]. En China, la AE ocupa una posición destacada en la oncología ginecológica, y los estudios indican que su tasa de incidencia sólo es superada por el cáncer de mama y de cuello uterino [3]. En los últimos años, la incidencia de cáncer de endometrio ha aumentado constantemente, particularmente entre mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, con una tendencia notable hacia grupos de edad más jóvenes [4,5].

Según las clasificaciones etiológicas tradicionales, el cáncer de endometrio se puede dividir en dos tipos: el tipo I, que depende de los estrógenos, afecta típicamente a mujeres más jóvenes, se caracteriza por una menor atipia celular y tisular y generalmente se asocia con un mejor pronóstico. Por el contrario, el tipo II es independiente de la exposición a los estrógenos, a menudo muestra altos niveles de atipia celular y tisular, afecta a mujeres mayores y está relacionado con peores pronósticos [6]. Las directrices de la FIGO de 2023 introdujeron un sistema de clasificación molecular para el cáncer de endometrio basado en genes. perfiles de expresión. Este sistema identifica cuatro subtipos moleculares: mutante POLE, deficiente en reparación de desajustes (dMMR), sin perfil molecular específico (NSMP) y mutante p53 (p53abn). Estas clasificaciones han mostrado una precisión pronóstica mejorada y se han incorporado a los criterios de estadificación de la FIGO de 2023 [7-9]. Como cáncer ginecológico común, el cáncer de endometrio recurrente o metastásico tiene un mal pronóstico, lo que subraya la importancia crítica de la detección y el diagnóstico tempranos [10].

1.2 Métodos de detección temprana del cáncer de endometrio La búsqueda de métodos eficaces de detección temprana del cáncer de endometrio ha atraído cada vez más atención por parte de investigadores y médicos de todo el mundo, con un creciente conjunto de estudios que abordan este tema [11,12]. Actualmente, el método principal para el diagnóstico precoz sigue siendo el examen patológico mediante legrado endometrial, que se considera el estándar de oro clínico. Sin embargo, el legrado tiene varias limitaciones, incluida la complejidad del procedimiento, el costo, el riesgo de hemorragia intrauterina, la posible infección iatrogénica y la incomodidad del paciente [13]. Además del legrado, las técnicas de imagen como la ecografía transvaginal (TVU) se utilizan ampliamente para el diagnóstico clínico. TVU es un método no invasivo, seguro y conveniente. Sin embargo, su precisión diagnóstica a menudo está limitada por el grosor aparente del endometrio, que puede verse influenciado por diversos factores, como la anatomía uterina individual y la fase del ciclo menstrual de la paciente [14,15]. La espectrometría sanguínea puede detectar el cáncer de endometrio en todas las etapas y puede ayudar a identificar la hiperplasia endometrial atípica. Además, se han descubierto varios biomarcadores potenciales, como los microARN. Sin embargo, los análisis de sangre generalmente tienen baja especificidad y sensibilidad, lo que los hace propensos a la interferencia de otros factores patológicos, lo que limita sus perspectivas de aplicación clínica [16,17].

1.3 Examen de citología endometrial Una revisión de los métodos de detección comúnmente utilizados revela que cada uno tiene sus limitaciones y no puede considerarse un enfoque óptimo o universalmente aplicable. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de un método de detección del cáncer de endometrio más eficiente, rentable y de bajo riesgo.

La citología endometrial líquida es una técnica de detección mínimamente invasiva emergente. Este método implica recolectar células y tejidos endometriales del útero y sus estructuras anatómicas posteriores. Las muestras se conservan y analizan mediante técnicas de citología líquida o métodos de frotis de tejido para llegar a un diagnóstico patológico. En comparación con los procedimientos invasivos como el legrado fraccionado, la citología líquida ofrece ventajas en el cribado del cáncer de endometrio, entre ellas ser mínimamente invasiva, conveniente y de bajo riesgo [18]. En algunas guías clínicas, se recomienda la citología endometrial líquida como método de detección preferido para el cáncer de endometrio[19,20].

Actualmente, se utilizan varios instrumentos para el muestreo de citología endometrial, incluidos el cepillo Tao, el cepillo Li, el catéter pipelle y el muestreador endometrial SAP-1. El Tao Brush y el Li Brush se utilizan principalmente en los países occidentales, mientras que el SAP-1, un dispositivo desarrollado en el país, se aplica más comúnmente en China. Estudios recientes han demostrado que el Tao Brush proporciona una tasa de adecuación de la muestra que oscila entre el 89,9% y el 100%, con una tasa de concordancia diagnóstica con los hallazgos histopatológicos del 91% al 96%. Para diagnosticar la hiperplasia endometrial atípica y el cáncer de endometrio, el Tao Brush presenta una sensibilidad que oscila entre el 91,7% y el 100% y una especificidad del 96%. De manera similar, Li Brush demuestra una sensibilidad del 92,73 % y una especificidad del 98,15 % para la detección del cáncer de endometrio y la hiperplasia endometrial sin atipia. El método de aspiración con pipeta, conocido por su simplicidad y confiabilidad, muestra una tasa de adecuación de la muestra del 73,9% al 100%, con una sensibilidad del 77,4% al 94,1% y una especificidad del 98,5% al ​​100% para diagnosticar el cáncer de endometrio. Además, el método de aspiración con pipeta demuestra una alta sensibilidad (99,6%) y especificidad (98% a 100%) para detectar el cáncer de endometrio y su lesión precursora, la hiperplasia endometrial atípica. El muestreador endometrial SAP-1 también ha demostrado ser eficaz, con sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del 91,7%, 100,0%, 100,0% y 99,3%, respectivamente, para diagnosticar el cáncer de endometrio. Para la hiperplasia endometrial sin atipia, el dispositivo SAP-1 ofrece sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del 82,0%, 100,0%, 100,0% y 99,4%, respectivamente[21]. Entre estos métodos, la succión Pipelle ha sido la más estudiada en aplicaciones clínicas, con ventajas en la cantidad y precisión de las muestras. Sin embargo, está limitado por la falta de control visual durante el muestreo, lo que a menudo restringe el rango de muestra. El muestreo con cepillo cubre un rango más amplio y es eficaz para la recolección de células, pero es posible que no capture adecuadamente muestras de tejido pequeñas. El muestreador SAP-1 fue diseñado para equilibrar las ventajas de ambos, aunque aún se necesitan estudios a mayor escala para evaluar más a fondo su eficacia.

Las pruebas de citología líquida para el cáncer de endometrio implican la recolección de muestras del endometrio, el cuello uterino, la vagina y la orina. Un estudio de cohorte que investigó muestras vaginales demostró que las células endometriales obtenidas mediante frotis vaginales, analizadas mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) dirigidas a tres genes asociados con el cáncer de endometrio (CTNNB1 en el cromosoma 3p22.1, FBXW7 en el cromosoma 4q31.3, y APC en el cromosoma 5q22.2), produjo resultados significativos en la detección de células endometriales. Entre 65 casos confirmados de cáncer de endometrio, sólo 2 pacientes (3%) no mostraron anomalías en los niveles de expresión de estos tres loci genéticos, lo que resultó en una sensibilidad del 97%. En un ensayo con 70 sujetos, establecer el umbral óptimo al definir un resultado positivo como si >33,60% de las células en el frotis vaginal mostraran características patológicas aparentes arrojó una sensibilidad de 0,91, una especificidad de 0,83 y un área bajo la curva ROC (AUC ) de 0,94 (IC 95%: 0,88-0,99) [22]. Además, un estudio multicéntrico dividió a los sujetos en cinco cohortes según sus antecedentes de enfermedad y empleó tres métodos para recolectar células endometriales: frotis cervical, hisopos vaginales y autorecolección. Luego, estas muestras se analizaron mediante la prueba de reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa para identificación del riesgo de cáncer en mujeres (WID-qEC). La técnica WID-qEC utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para evaluar la metilación de la isla CpG en regiones específicas del gen ZSCAN12 y el gen GYPC para el cribado citológico del cáncer de endometrio. En el umbral óptimo, la sensibilidad para detectar cáncer de endometrio (CE) en muestras de hisopos cervicales, recolectadas por ellas mismas y vaginales de pacientes sintomáticas fue del 97,2 % (IC del 95 %, 90,2-99,7), 90,1% (83,6-94,6) y 100% (63,1-100), respectivamente, mientras que la especificidad fue del 75,8% (63,6-85,5), 86,7% (79,3-92,2), y 89,1% (77,8-95,9), respectivamente. Este estudio multicéntrico también incluyó un ensayo prospectivo en el que se utilizaron muestras de cuello uterino para predecir la aparición de cáncer de endometrio durante un período definido. WID-qEC identificó con éxito el 90,9% (IC del 95%, 70,8-98,9) de los casos de cáncer de endometrio un año antes de que los sujetos fueran finalmente diagnosticados. Los resultados de este ensayo multicéntrico mostraron un rendimiento constante en diferentes grupos demográficos, incluido el estado menopáusico, la edad, el estadio del cáncer, el grado y el origen étnico [23].

En otro estudio que utilizó muestras de frotis cervical, la detección de cáncer de endometrio con WID-qEC logró sensibilidades del 86 % y 90 % en 64 casos confirmados de cáncer de endometrio y 225 sujetos de control, respectivamente, con un área bajo la curva (AUC) de 0,92 (95 %IC: 0,88-0,97). En un estudio prospectivo de 150 mujeres suecas sanas, el cribado WID-qEC confirmó 54 casos de cáncer de endometrio después de tres años. La sensibilidad y especificidad fueron del 52 % y 98 %, respectivamente, con un AUC de 0,82 (IC 95 %: 0,74-0,89) [24]. En términos de muestreo endometrial, el catéter pipelle es el método principal utilizado a nivel internacional. Un metanálisis de 12 estudios, publicados entre 1986 y 2022, que incluyeron a 1.607 participantes, evaluó el uso de la pipeta para la detección del cáncer de endometrio. Los resultados indicaron que la sensibilidad, especificidad, índice de probabilidad positivo y índice de probabilidad negativo de la prueba de pipelle fueron 0,774 (IC 95%: 0,565-0,900), 0,985 (IC 95%: 0,927-0,997), 97.000 (IC 95%: 14.000-349.000), y 0,241 (IC 95%: 0,101-0,442), respectivamente. Estos resultados fueron comparables a los del legrado diagnóstico. Para el legrado de diagnóstico convencional, la sensibilidad, la especificidad, el índice de probabilidad positivo y el índice de probabilidad negativo fueron 0,880 (IC del 95 %: 0,281-0,993), 0,984 (IC 95%: 0,956-0,995), 59.300 (IC 95%: 14.200-153.000), y 0,194 (IC 95%: 0,007-0,732), respectivamente [25]. Un estudio prospectivo similar realizado en China examinó la citología endometrial utilizando el muestreador endometrial SAP-1. Este estudio comparó los resultados con los obtenidos mediante examen histeroscópico y encontró que la sensibilidad fue del 87,5% y la especificidad del 100%. Sin embargo, el tamaño de la muestra de este estudio fue relativamente pequeño, lo que requirió una mayor validación con estudios más grandes [26].

1.4 Prueba de metilación de células cervicales La prueba de metilación de células cervicales es otro método prometedor para la detección del cáncer de endometrio basada en la metilación. Este enfoque se dirige a genes específicos que sufren metilación en las primeras etapas del cáncer de endometrio. El análisis de metilación combinado de cuatro genes (CD01, BHLHE22, ACTB y SEPTIN9) utiliza sangre menstrual o secreciones vaginales como muestras, lo que ofrece ventajas como seguridad, no invasividad y autorecolección. Este método ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad para la detección temprana del cáncer de endometrio. Las investigaciones en curso sugieren que la sensibilidad y especificidad de las pruebas de metilación de las células cervicales pueden alcanzar el 93,2% y el 96%, respectivamente, aunque estos datos aún no se han publicado [27-29].

1. Niu S, Molberg K et al. Características moleculares, marcadores inmunohistoquímicos candidatos y resultados prometedores del panel de tres marcadores: estado actual y direcciones futuras. Cánceres (Basilea). 15 de marzo de 2024; 16 (6): 1159. doi: 10.3390/cánceres16061159.
2. Otsuka I. Beneficio terapéutico de la linfadenectomía sistemática en el carcinoma de endometrio endometrioide confinado en ganglios uterinos negativos: omisión de la terapia adyuvante. Cánceres (Basilea). 17 de septiembre de 2022; 14 (18): 4516. doi: 10.3390/cánceres14184516.
3. Hao C, Lin S et al. Metabolitos séricos potenciales y biomarcadores de ARN no codificante de cadena larga para tejido de cáncer de endometrio. J Obstet Gynaecol Res. 2023 febrero;49(2):725-743. doi: 10.1111/jog.15494. Publicación electrónica del 12 de diciembre de 2022.
4. Hu Z, Wu Z, et al. Conocimientos proteogenómicos sobre el carcinoma de endometrio endometrioide de aparición temprana: predictores de la respuesta a la terapia conservadora de la fertilidad. Nat Genet. 2024 abril;56(4):637-651. doi: 10.1038/s41588-024-01703-z. Publicación electrónica del 2 de abril de 2024.
5. Di Cristofano A, Ellenson LH. Carcinoma de endometrio. Annu Rev. Pathol. 2007;2:57-85. doi: 10.1146/annurev.pathol.2.010506.091905.
6. Rammohan P, Thummar V et al. Enfoque sistémico basado en nab-paclitaxel para lograr la remisión completa del carcinoma de endometrio en estadio III recidivante: conocimientos del subcontinente indio. Cureus. 28 de marzo de 2024; 16 (3): e57111. doi: 10.7759/cureus.57111.
7. Raffone A, Travaglino A et al. Grupos moleculares TCGA de cáncer de endometrio: datos agrupados sobre el pronóstico. Ginecol Oncol. 2019 noviembre;155(2):374-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.08.019. Publicación electrónica del 29 de agosto de 2019.
8. Estadificación FIGO del cáncer de endometrio: 2023
9. Bassetty KC, Begum D et al. Estadificación endometrial FIGO 2023: ¿un acto de fe hacia la nueva estadificación "basada en pronóstico" en lugar de "anatómica": demasiado rápida y demasiado furiosa? J Cancer Res Clin Oncol. 11 de mayo de 2024;150(5):251. doi: 10.1007/s00432-024-05739-w.
10. Morrow CP, Bundy BN et al. Relación entre los factores de riesgo quirúrgico-patológico y el resultado en el carcinoma de endometrio en estadio clínico I y II: un estudio del Grupo de Oncología Ginecológica. Ginecol Oncol. 1991 enero;40(1):55-65. doi: 10.1016/0090-8258(91)90086-k.
11. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Cáncer de endometrio. Lanceta. 9 de abril de 2022; 399 (10333): 1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
12. Lu KH, Broaddus RR. Cáncer de endometrio. N Inglés J Med. 19 de noviembre de 2020;383(21):2053-2064. doi: 10.1056/NEJMra1514010.
13. JIANG Bo, LIU Lu et al. El uso de la prueba de citología líquida para la detección del cáncer de endometrio, información mundial más reciente sobre medicina (versión electrónica) 2016 Vo1.16 No.18
14. Tabor A, Watt HC y cols. Espesor endometrial como prueba de cáncer de endometrio en mujeres con sangrado vaginal posmenopáusico. Obstet Ginecol. Abril de 2002;99(4):663-70. doi: 10.1016/s0029-7844(01)01771-9.
15. Pertl B, Lahousen M et al. Stellenwert der Sonographie bei der Früherkennung des Endometriumkarzinoms [Valor de la ecografía en la detección temprana del carcinoma de endometrio]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1996;36(1):14-20. Alemán. doi: 10.1159/000272606.
16. Fan X, Zou X y col. El perfil de expresión de microARN en suero revela nuevos biomarcadores de diagnóstico para el cáncer de endometrio. Representante de Biosci, 25 de junio de 2021; 41 (6): BSR20210111. doi: 10.1042/BSR20210111.
17. Paraskevaidi M, Morais CLM et al. Detección de cáncer de endometrio mediante espectroscopia sanguínea: un estudio transversal de diagnóstico. Cánceres (Basilea). 2020 16 de mayo;12(5):1256. doi: 10.3390/cánceres12051256.
18. Hong Yu, Xie Xin et al. La aplicación del muestreador de endometrio SAP-1 para la detección del cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas: un estudio de prueba de diagnóstico, Revista Internacional de Obstetricia y Ginecología Clínica 2021; 5(5): 147-151 .doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
19. Opinión del Comité ACOG No. 734: El papel de la ecografía transvaginal en la evaluación del endometrio de mujeres con sangrado posmenopáusico. Obstet Gynecol 2018;131(5):e124-e129.
20. Yu Mei, Xiang Yang y otros. Revista China de Obstetricia y Ginecología, 2020,55(5):307-311.
21. LI Yingtao, HUANG Xiaowu. Evolución y progreso de los métodos de muestreo endometrial [J]. Revista Internacional de Obstetricia y Ginecología, 2024, 51 (01): 105-109.
22. Weimer J, Hüttmann M et al. Prueba de hibridación in situ de fluorescencia para la detección de células de carcinoma de endometrio mediante hisopo vaginal no invasivo. J Cell Mol Med. 2023 febrero;27(3):379-391. doi: 10.1111/jcmm.17658. Publicación electrónica del 10 de enero de 2023.
23. Herzog C, Marín F et al. Una prueba epigenética cervicovaginal simple para la detección y clasificación rápida de mujeres con sospecha de cáncer de endometrio: validación en varias cohortes y conjuntos de casos y controles. J Clin Oncol. 20 de noviembre de 2022;40(33):3828-3838. doi: 10.1200/JCO.22.00266. Publicación electrónica del 24 de agosto de 2022.
24. Barrett JE, Jones A et al. La prueba WID-EC para la detección y predicción de riesgo de cáncer de endometrio. Int J Cáncer. 2023 1 de mayo;152(9):1977-1988. doi: 10.1002/ijc.34406. Publicación electrónica del 17 de enero de 2023.
25. Sakna NA, Elgendi M et al. Precisión diagnóstica de las pruebas de muestreo de endometrio para detectar el cáncer de endometrio: una revisión sistemática y un metanálisis. Abierto BMJ. 23 de junio de 2023;13(6):e072124. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072124.
26. Hong Yu, Xie Xin et al. La aplicación del muestreador de endometrio SAP-1 para la detección del cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas: un estudio de prueba de diagnóstico, Revista Internacional de Obstetricia y Ginecología Clínica 2021; 5(5): 147-151. doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
27. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Cáncer de endometrio. Lanceta. 9 de abril de 2022; 399 (10333): 1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
28. Sung H, Ferlay J y cols. Estadísticas mundiales sobre el cáncer 2020: Estimaciones GLOBOCAN de incidencia y mortalidad en todo el mundo para 36 cánceres en 185 países. CA Cáncer J Clin. 2021 mayo;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Publicación electrónica del 4 de febrero de 2021.
29. Zheng Rongshou, Sun Kexin y otros. Análisis de la prevalencia de tumores malignos en China en 2015[J].Chinese Journal of Oncology,2019,41(1):19-28.