アルツハイマー病に対抗するためにzDHHC酵素を標的にする (zTARGETAD)

アルツハイマー病 (AD) は世界中の高齢化社会にとって深刻な問題であり、生物医学および薬理学の研究にとって最も要求の厳しい課題の 1 つです。 現在の知識に基づいてこれまでに行われた治療の試みはすべて、ほとんど効果がないと証明されています。これはおそらく、病気の発症と進行の根底にある分子機構が依然として十分に理解されていないためと考えられます。 神経炎症および脳インスリンシグナル伝達の変化は、AD 様の表現型を誘導し、AD の実験モデルの海馬および新皮質における神経変性を促進することが実証されています。 シナプス可塑性と神経機能の調節におけるパルミトイル化タンパク質の役割を示す研究が増えています。 異常なタンパク質S-パルミトイル化は、脳のインスリン抵抗性（BIR）依存性の認知機能低下において極めて重要な役割を果たしています。 さらに、プロテイン S-パルミトイル化は、免疫シグナル伝達経路 (例: STING、NOD1/2、JAK-STAT、T 細胞受容体シグナル伝達) を標的とし、炎症反応を調節する可能性があります。 したがって、S-パルミトイル化は、サイトカイン受容体媒介シグナル伝達および神経炎症に関与するいくつかの酵素の局在化および活性を調節することが示されている。

未発表の結果は、アルツハイマー病の死後脳とアルツハイマー病のマウス実験モデルの両方の海馬組織における異常なプロテインS-パルミトイル化を示した。 予備データから、基質タンパク質のS-パルミトイル化を触媒するパルミトイルトランスフェラーゼ酵素（zDHHC）が、神経変性や認知障害の発症において重要な役割を果たしていることが明らかになり、異常なタンパク質のS-パルミトイル化に対抗することがアルツハイマー病の新規治療戦略となり得ることが示唆されている。 それにもかかわらず、今日まで、プロテインS-パルミトイル化を標的とする治療アプローチはADではまだ試みられておらず、現在、zDHHCを特異的に標的とする利用可能な薬剤はない。

この研究の目標は、AD における S-パルミトイル化依存性のシナプスおよび認知障害に対抗するために、zDHHC 酵素を標的とした新規治療戦略を開発することです。 さらに、ADにおけるプロテインS-パルミトイル化の変化を妨害できるツールの範囲を拡大するために、zDHHCとその標的の阻害を目的とした新しいバイオテクノロジーのアプローチが確立されるだろう。 この目的を達成するために、革新的なバイオテクノロジー戦略と同時に、さまざまな in vitro および in vivo 技術 (電気生理学、分子生物学、行動試験、顕微鏡研究) の組み合わせが AD の動物モデルとヒトモデルの両方で使用されます。