Gericht op zDHHC-enzymen om de ziekte van Alzheimer tegen te gaan (zTARGETAD)

De ziekte van Alzheimer (AD) is een groeiend probleem voor de vergrijzende bevolking wereldwijd en vertegenwoordigt een van de meest veeleisende uitdagingen voor biomedisch en farmacologisch onderzoek. Alle therapeutische pogingen die tot nu toe zijn ondernomen op basis van de huidige kennis zijn nauwelijks effectief gebleken, waarschijnlijk omdat de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan ​​en de progressie van de ziekte nog steeds slecht worden begrepen. Van neuro-inflammatie en verandering van de insulinesignalering in de hersenen is aangetoond dat ze een AD-achtig fenotype induceren en neurodegeneratie in de hippocampus en neocortex versnellen van experimentele modellen van AD. Een toenemend aantal onderzoeken heeft de rol aangetoond van gepalmitoyleerde eiwitten bij de regulatie van synaptische plasticiteit en neuronale functies. Afwijkende proteïne S-palmitoylatie speelt een cruciale rol in de herseninsulineresistentie (BIR)-afhankelijke cognitieve achteruitgang. Bovendien kan proteïne S-palmitoylatie zich richten op immuunsignaleringsroutes (bijv. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-celreceptorsignalering) en ontstekingsreacties moduleren. Dienovereenkomstig is aangetoond dat S-palmitoylatie de lokalisatie en activiteit reguleert van verschillende enzymen die betrokken zijn bij cytokinereceptor-gemedieerde signalering en neuro-inflammatie.

Niet-gepubliceerde resultaten toonden afwijkende proteïne S-palmitoylatie aan in hippocampale weefsels van zowel AD post-mortem hersenen als experimentele muismodellen van AD. Voorlopige gegevens onthullen een sleutelrol van palmitoyltransferase-enzymen (zDHHC's), die de S-palmitoylatie van substraateiwitten katalyseren, bij de ontwikkeling van neurodegeneratie en cognitieve tekorten, wat suggereert dat het tegengaan van afwijkende proteïne-S-palmitoylatie een nieuwe therapeutische strategie voor AD kan zijn. Niettemin zijn tot op heden nog geen therapeutische benaderingen gericht op proteïne S-palmitoylatie bij de ziekte van Alzheimer geprobeerd en zijn er momenteel geen geneesmiddelen beschikbaar die specifiek op zDHHC's zijn gericht.

Het doel van deze studie is om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen die zich richten op zDHHC-enzymen om S-palmitoylatie-afhankelijke synaptische en cognitieve tekorten bij AD tegen te gaan. Bovendien zullen nieuwe biotechnologische benaderingen gericht op het remmen van zDHHCs en hun doelwitten worden opgezet om het scala aan instrumenten uit te breiden die in staat zijn om de veranderde proteïne S-palmitoylatie bij AD te verstoren. Daartoe zal een combinatie van verschillende in vitro en in vivo technieken (elektrofysiologie, moleculaire biologie, gedragstesten, microscopiestudies) worden gebruikt in zowel dier- als menselijke modellen van AD, gelijktijdig met innovatieve biotechnologische strategieën.