Målretting av zDHHC-enzymer for å motvirke Alzheimers sykdom (zTARGETAD)

Alzheimers sykdom (AD) er et økende problem for aldrende befolkninger over hele verden og representerer en av de mest krevende utfordringene for biomedisinsk og farmakologisk forskning. Alle terapeutiske forsøk gjort så langt basert på dagens kunnskap har vist seg knapt effektive, sannsynligvis fordi de molekylære mekanismene som ligger til grunn for sykdomsutbruddet og utviklingen av sykdommen fortsatt er dårlig forstått. Nevroinflammasjon og endring av hjerneinsulinsignalering har vist seg å indusere en AD-lignende fenotype og akselerere nevrodegenerasjon i hippocampus og neocortex av eksperimentelle modeller av AD. Et økende antall studier har vist rollen til palmitoylerte proteiner i reguleringen av synaptisk plastisitet og neuronale funksjoner. Avvikende protein S-palmitoylering spiller en sentral rolle i hjernens insulinresistens (BIR)-avhengig kognitiv nedgang. Dessuten kan protein S-palmitoylering målrette mot immunsignalveier (f.eks. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-cellereseptorsignalering) og modulere inflammatoriske responser. Følgelig har S-palmitoylering vist seg å regulere lokalisering og aktivitet av flere enzymer involvert i cytokinreseptor-mediert signalering og nevroinflammasjon.

Upubliserte resultater viste avvikende protein S-palmitoylering i hippocampale vev fra både AD post-mortem hjerner og museeksperimentelle modeller av AD. Foreløpige data avslører en nøkkelrolle til palmitoyltransferase-enzymer (zDHHCs), som katalyserer S-palmitoylering av substratproteiner, i utviklingen av nevrodegenerasjon og kognitive mangler, noe som antyder at motvirke avvikende protein S-palmitoylering kan være en ny terapeutisk strategi for AD. Likevel, til dags dato, har terapeutiske tilnærminger rettet mot protein S-palmitoylering ennå ikke blitt forsøkt i AD, og ​​det er for tiden ingen tilgjengelige medisiner som er spesifikt rettet mot zDHHCs.

Målet med denne studien er å utvikle nye terapeutiske strategier rettet mot zDHHC-enzymer for å motvirke S-palmitoyleringsavhengige synaptiske og kognitive underskudd i AD. I tillegg vil nye bioteknologiske tilnærminger rettet mot å hemme zDHHCs og deres mål bli satt opp for å utvide utvalget av verktøy som er i stand til å forstyrre endret protein S-palmitoylering i AD. For dette formål vil en kombinasjon av forskjellige in vitro og in vivo teknikker (elektrofysiologi, molekylærbiologi, atferdstester, mikroskopistudier) bli brukt i både dyre- og menneskemodeller av AD, samtidig med innovative bioteknologiske strategier.