Dirigirse a las enzimas zDHHC para contrarrestar la enfermedad de Alzheimer (zTARGETAD)
Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para contrarrestar los déficits sinápticos y cognitivos en la enfermedad de Alzheimer dirigiéndose a las enzimas zDHHC
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un problema creciente para las poblaciones que envejecen en todo el mundo y representa uno de los desafíos más exigentes para la investigación biomédica y farmacológica. Todos los intentos terapéuticos realizados hasta ahora basados en los conocimientos actuales han resultado poco eficaces, probablemente porque los mecanismos moleculares que subyacen al inicio y la progresión de la enfermedad siguen siendo poco conocidos. Se ha demostrado que la neuroinflamación y la alteración de la señalización de la insulina cerebral inducen un fenotipo similar a la EA y aceleran la neurodegeneración en el hipocampo y la neocorteza de modelos experimentales de EA. Un número cada vez mayor de estudios ha demostrado el papel de las proteínas palmitoiladas en la regulación de la plasticidad sináptica y las funciones neuronales. La palmitoilación aberrante de la proteína S desempeña un papel fundamental en el deterioro cognitivo dependiente de la resistencia cerebral a la insulina (BIR). Además, la palmitoilación de la proteína S puede apuntar a las vías de señalización inmunitaria (p. ej., STING, NOD1/2, JAK-STAT, señalización del receptor de células T) y modular las respuestas inflamatorias. En consecuencia, se ha demostrado que la S-palmitoilación regula la localización y la actividad de varias enzimas implicadas en la señalización mediada por receptores de citocinas y la neuroinflamación.
Los resultados no publicados mostraron una palmitoilación aberrante de la proteína S en los tejidos del hipocampo tanto de cerebros post mortem con EA como de modelos experimentales de EA en ratones. Los datos preliminares revelan un papel clave de las enzimas palmitoiltransferasas (zDHHC), que catalizan la palmitoilación S de proteínas sustrato, en el desarrollo de la neurodegeneración y los déficits cognitivos, lo que sugiere que contrarrestar la palmitoilación aberrante de la proteína S puede ser una nueva estrategia terapéutica para la EA. Sin embargo, hasta la fecha, aún no se han intentado enfoques terapéuticos dirigidos a la palmitoilación de la proteína S en la EA y actualmente no hay medicamentos disponibles que se dirijan específicamente a los zDHHC.
El objetivo de este estudio es desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las enzimas zDHHC para contrarrestar los déficits cognitivos y sinápticos dependientes de la palmitoilación S en la EA. Además, se establecerán nuevos enfoques biotecnológicos destinados a inhibir los zDHHC y sus objetivos para ampliar la gama de herramientas capaces de interferir con la palmitoilación de la proteína S alterada en la EA. Para ello, se utilizará una combinación de diferentes técnicas in vitro e in vivo (electrofisiología, biología molecular, pruebas de comportamiento, estudios de microscopía) en modelos animales y humanos de EA, concurrente con estrategias biotecnológicas innovadoras.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La S-palmitoilación es una modificación postraduccional de una proteína que implica la unión de una molécula de ácido palmítico a residuos de cisteína. Esta modificación influye en el tráfico de proteínas hacia las membranas celulares y está finamente regulada por una clase de enzimas denominadas dominio DHHC de dedos de zinc que contiene (zDHHC) S-aciltransferasas. Las proteínas implicadas de manera crítica en la enfermedad de Alzheimer (EA), como APP y BACE1, son objetivos de la S-palmitilolación. Se han encontrado niveles más altos de proteínas S-palmitoiladas tanto en muestras de cerebro post mortem como en organoides cerebrales derivados de células madre pluripotentes inducidas (hiPSC) obtenidas de pacientes con EA. En particular, tanto las neuronas como los organoides cerebrales derivados de hiPSC humanas con EA exhibieron alteraciones moleculares, morfológicas y funcionales que recuerdan a la EA. La administración intranasal del inhibidor de la palmitoilación 2-bromopalmitato (2-BP) contrarrestó significativamente la LTP y los déficits de memoria en ratones 3×Tg-AD, prolongó la vida útil y disminuyó la deposición de Aß. También se encontraron niveles más altos de zDHHC7 y zDHHC21 en el hipocampo de ratones 3×Tg-AD. El silenciamiento de zDHHC7 en el hipocampo de ratones 3×Tg-AD evitó los déficits cognitivos y la acumulación de Aß, además de contrarrestar la palmitoilación de proteínas implicadas de forma crítica en la función neuronal. Esto confirma que la modulación de la actividad de zDHHC puede aprovecharse para el tratamiento de la EA.
La idea subyacente a este proyecto se basa en la suposición de que las enzimas zDHHC y la alteración de la palmitoilación de la proteína S desempeñan un papel clave en la aparición y progresión de la EA. La actividad desregulada de zDHHC y la S-palmitoilación aberrante de proteínas neuronales implicadas de manera crítica en la regulación de la plasticidad cerebral, la neuroinflamación y el metabolismo del Aß pueden afectar la función sináptica, la homeostasis de las proteínas y la actividad mitocondrial, lo que lleva al desarrollo de neurodegeneración y déficits cognitivos. Se ha identificado un objetivo farmacológico, zDHHC7, para probar la eficacia de nuevos enfoques terapéuticos. Este estudio tiene como objetivo validar una nueva estrategia dirigida a las enzimas zDHHC en modelos experimentales humanos de EA. Los modelos humanos permitirán comprender el potencial de traducción de estos enfoques a las enfermedades humanas, que se validarán en ensayos clínicos posteriores cuya implementación supere la duración del presente proyecto.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Claudio Grassi
- Número de teléfono: +390630154966
- Correo electrónico: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Ubicaciones de estudio
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Roma, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer.
- Edad entre 18 y 80 años
- Consentimiento informado firmado obtenido
Criterios de exclusión:
- Pacientes que padecen otras enfermedades neurológicas;
- Pacientes con trastornos de la coagulación o en tratamiento con fármacos anticoagulantes;
- Pacientes que padecen enfermedades dermatológicas y enfermedades del tejido conectivo;
- Los pacientes que padecen otras enfermedades orgánicas, psiquiátricas o anomalías de laboratorio podrían impedir la participación o invalidar los resultados del estudio;
- Incapacidad para dar consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con enfermedad de Alzheimer
PARA DETERMINAR LA EXPRESIÓN DE ENZIMAS zDHHC Y CAMBIOS EN LA PALMITOILACIÓN DE LA PROTEÍNA S EN LAS NEURONAS DERIVADAS DE hiPSC Y ORGANOIDES CEREBRAL OBTENIDOS DE PACIENTES CON AD
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La expresión de 23 enzimas zDHHC se estudiará en hipocampos humanos post mortem de pacientes con EA y controles que ya se han recolectado de biobancos cerebrales del Reino Unido.
Las enzimas zDHHC se analizarán tanto a nivel de ARNm como de proteína mediante técnicas de PCR en tiempo real y transferencia Western, respectivamente.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencias en los niveles de expresión de proteínas y ARNm de zDHHC entre modelos de enfermedad de Alzheimer (EA) y muestras de control
Periodo de tiempo: Año 1
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Los niveles de enzimas zDHHC se cuantificarán en modelos y controles de EA para medir diferencias potenciales.
Se utilizará PCR en tiempo real para evaluar la expresión de ARNm, mientras que la transferencia Western medirá los niveles de proteína, proporcionando perfiles detallados de la expresión de zDHHC.
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Año 1
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Cambio en los déficits asociados a la EA después de la regulación negativa de zDHHC7
Periodo de tiempo: Año 1
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Se evaluarán cambios mensurables en los déficits asociados a la EA después de la regulación negativa de zDHHC7, centrándose en las alteraciones en los marcadores celulares o moleculares relevantes para la patología de Alzheimer.
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Año 1
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Disminución de la expresión de la enzima zDHHC en modelos experimentales humanos de la enfermedad de Alzheimer
Periodo de tiempo: Año 2
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Se medirán los niveles de expresión de la enzima zDHHC para evaluar el impacto de las intervenciones biotecnológicas destinadas a reducir la actividad de zDHHC, con el objetivo de mejorar la función sináptica en modelos de enfermedad de Alzheimer.
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Año 2
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 6858 (CTEP)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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