알츠하이머병에 대응하기 위해 zDHHC 효소를 표적으로 삼음 (zTARGETAD)

알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 인구 고령화로 인해 증가하는 문제이며 생물의학 및 약리학 연구에서 가장 까다로운 과제 중 하나입니다. 현재 지식을 바탕으로 지금까지 행해진 모든 치료 시도는 거의 효과적이지 않은 것으로 입증되었습니다. 아마도 질병의 발병과 진행을 뒷받침하는 분자 메커니즘이 잘 이해되지 않았기 때문일 것입니다. 신경 염증 및 뇌 인슐린 신호 전달의 변경은 AD 유사 표현형을 유도하고 AD 실험 모델의 해마 및 신피질에서 신경 퇴행을 가속화하는 것으로 입증되었습니다. 점점 더 많은 연구에서 시냅스 가소성과 신경 기능의 조절에서 팔미토일화된 단백질의 역할이 밝혀졌습니다. 비정상적인 단백질 S-팔미토일화는 뇌 인슐린 저항성(BIR) 의존성 인지 저하에 중추적인 역할을 합니다. 또한, 단백질 S-팔미토일화는 면역 신호 전달 경로(예: STING, NOD1/2, JAK-STAT, T 세포 수용체 신호 전달)를 표적으로 삼고 염증 반응을 조절할 수 있습니다. 따라서 S-팔미토일화는 사이토카인 수용체 매개 신호 전달 및 신경염증에 관여하는 여러 효소의 위치와 활성을 조절하는 것으로 나타났습니다.

발표되지 않은 결과는 AD 사후 뇌와 AD의 마우스 실험 모델 모두의 해마 조직에서 비정상적인 단백질 S-팔미토일화를 보여주었습니다. 예비 데이터는 기질 단백질의 S-팔미토일화를 촉매하는 팔미토일트랜스퍼라제 효소(zDHHC)가 신경퇴행 및 인지 결함의 발생에서 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀, 이상 단백질 S-팔미토일화에 대응하는 것이 AD에 대한 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 현재까지 단백질 S-팔미토일화를 표적으로 하는 치료 접근법은 AD에서 아직 시도되지 않았으며 현재 zDHHC를 구체적으로 표적으로 하는 이용 가능한 약물은 없습니다.

이 연구의 목표는 AD의 S-팔미토일화 의존성 시냅스 및 인지 결핍에 대응하기 위해 zDHHC 효소를 표적으로 하는 새로운 치료 전략을 개발하는 것입니다. 또한, zDHHC와 그 표적을 억제하는 것을 목표로 하는 새로운 생명공학적 접근법은 AD에서 변형된 단백질 S-팔미토일화를 방해할 수 있는 도구의 범위를 확장하기 위해 설정될 것입니다. 이를 위해 다양한 체외 및 생체 내 기술(전기생리학, 분자생물학, 행동 테스트, 현미경 연구)의 조합이 혁신적인 생명공학 전략과 동시에 AD의 동물 및 인간 모델 모두에 사용될 것입니다.