Ukierunkowanie enzymów zDHHC na przeciwdziałanie chorobie Alzheimera (zTARGETAD)
Opracowanie nowych strategii terapeutycznych w celu przeciwdziałania deficytom synaptycznym i poznawczym w chorobie Alzheimera poprzez ukierunkowanie na enzymy zDHHC
Choroba Alzheimera (AD) stanowi coraz większy problem starzejących się społeczeństw na całym świecie i stanowi jedno z najbardziej wymagających wyzwań dla badań biomedycznych i farmakologicznych. Wszystkie próby terapeutyczne podjęte dotychczas w oparciu o obecną wiedzę okazały się mało skuteczne, prawdopodobnie dlatego, że mechanizmy molekularne leżące u podstaw pojawienia się i postępu choroby pozostają słabo poznane. Wykazano, że zapalenie układu nerwowego i zmiana sygnalizacji insuliny w mózgu indukują fenotyp podobny do AD i przyspieszają neurodegenerację w hipokampie i korze nowej w eksperymentalnych modelach AD. Coraz większa liczba badań wskazuje na rolę palmitoilowanych białek w regulacji plastyczności synaptycznej i funkcji neuronalnych. Nieprawidłowa palmitoilacja białka S odgrywa kluczową rolę w zależnym od insulinooporności mózgu (BIR) pogorszeniu funkcji poznawczych. Co więcej, S-palmitoilacja białka może być ukierunkowana na szlaki sygnalizacji immunologicznej (np. STING, NOD1/2, JAK-STAT, sygnalizacja receptora komórek T) i modulować odpowiedzi zapalne. W związku z tym wykazano, że S-palmitoilacja reguluje lokalizację i aktywność kilku enzymów zaangażowanych w sygnalizację za pośrednictwem receptora cytokin i zapalenie układu nerwowego.
Niepublikowane wyniki wykazały nieprawidłową palmitoilację białka S w tkankach hipokampa, zarówno w mózgach pośmiertnych chorych na AD, jak i na mysich eksperymentalnych modelach choroby Alzheimera. Wstępne dane ujawniają kluczową rolę enzymów palmitoilotransferazy (zDHHC), które katalizują S-palmitoilację białek substratowych, w rozwoju neurodegeneracji i deficytów poznawczych, co sugeruje, że przeciwdziałanie nieprawidłowej S-palmitoilacji białka może stanowić nową strategię terapeutyczną w leczeniu AD. Niemniej jednak do chwili obecnej nie podjęto prób podejścia terapeutycznego ukierunkowanego na palmitoilację białka S w leczeniu AD i obecnie nie są dostępne leki specyficznie ukierunkowane na zDHHC.
Celem tego badania jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na enzymy zDHHC, aby przeciwdziałać zależnym od S-palmitoilacji deficytom synaptycznym i poznawczym w AD. Ponadto opracowane zostaną nowe podejścia biotechnologiczne mające na celu hamowanie zDHHC i ich cele, aby poszerzyć zakres narzędzi zdolnych do zakłócania zmienionej S-palmitoilacji białka w AD. W tym celu w zwierzęcych i ludzkich modelach choroby Alzheimera zostanie zastosowana kombinacja różnych technik in vitro i in vivo (elektrofizjologia, biologia molekularna, testy behawioralne, badania mikroskopowe) zarówno w zwierzęcych, jak i ludzkich modelach choroby Alzheimera, równolegle z innowacyjnymi strategiami biotechnologicznymi.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
S-palmitoilacja jest modyfikacją potranslacyjną białka polegającą na przyłączeniu cząsteczki kwasu palmitynowego do reszt cysteiny. Modyfikacja ta wpływa na transport białek w kierunku błon komórkowych i jest ściśle regulowana przez klasę enzymów zwanych domeną DHHC palca cynkowego zawierającą (zDHHC) S-acylotransferazy. Białka krytycznie zaangażowane w chorobę Alzheimera (AD), takie jak APP i BACE1, są celami S-palmitoilacji. Wyższe poziomy S-palmitoilowanych białek stwierdzono zarówno w pośmiertnych próbkach mózgu, jak i w organoidach mózgowych pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC) uzyskanych od pacjentów z AD. Warto zauważyć, że zarówno neurony, jak i organoidy mózgowe pochodzące z ludzkich hiPSC AD wykazywały zmiany molekularne, morfologiczne i funkcjonalne przypominające AD. Donosowe podanie inhibitora palmitoilacji, 2-bromopalmitynianu (2-BP), znacząco przeciwdziałało deficytom LTP i pamięci u myszy 3×Tg-AD, wydłużało żywotność i zmniejszało odkładanie się Aβ. Wyższe poziomy zDHHC7 i zDHHC21 stwierdzono także w hipokampie myszy 3×Tg-AD. Wyciszenie zDHHC7 w hipokampie myszy 3×Tg-AD zapobiegło deficytom poznawczym i akumulacji Aß, a także przeciwdziałało palmitoilacji białek krytycznie zaangażowanych w funkcjonowanie neuronów. Potwierdza to, że modulację aktywności zDHHC można wykorzystać w leczeniu AD.
Idea leżąca u podstaw tego projektu opiera się na założeniu, że enzymy zDHHC i zmiany w S-palmitoilacji białka odgrywają kluczową rolę w wystąpieniu i postępie choroby Alzheimera. Rozregulowana aktywność zDHHC i nieprawidłowa S-palmitoilacja białek neuronalnych krytycznie zaangażowanych w regulację plastyczności mózgu, zapalenie nerwów i metabolizm Aβ mogą wpływać na funkcje synaptyczne, homeostazę białek i aktywność mitochondriów, prowadząc do rozwoju neurodegeneracji i deficytów poznawczych. Zidentyfikowano nadający się do leczenia cel, zDHHC7, w celu przetestowania skuteczności nowych podejść terapeutycznych. Celem tego badania jest walidacja nowej strategii ukierunkowanej na enzymy zDHHC w ludzkich eksperymentalnych modelach choroby Alzheimera. Modele ludzkie pozwolą zrozumieć potencjał translacyjny tych podejść do chorób ludzkich, co zostanie zweryfikowane w kolejnych badaniach klinicznych, których realizacja przekracza czas trwania niniejszego projektu.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Claudio Grassi
- Numer telefonu: +390630154966
- E-mail: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Lokalizacje studiów
-
-
-
Roma, Włochy, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria włączenia:
- Diagnostyka kliniczna choroby Alzheimera
- Wiek od 18 do 80 lat
- Uzyskano podpisaną świadomą zgodę
Kryteria wykluczenia:
- Pacjenci cierpiący na inne choroby neurologiczne;
- Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub leczeni lekami przeciwzakrzepowymi;
- Pacjenci cierpiący na choroby dermatologiczne i tkanki łącznej;
- Pacjenci cierpiący na inne choroby organiczne, psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych mogą wykluczyć udział w badaniu lub unieważnić wyniki;
- Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Pacjenci z chorobą Alzheimera
OKREŚLENIE WYRAŻENIA ENZYMÓW zDHHC I ZMIAN BIAŁKA S-PALMITOILACJA W NEURONACH I ORGANOIDACH MÓZGU UZYSKANYCH OD PACJENTÓW AD
|
Ekspresja 23 enzymów zDHHC będzie badana w ludzkich hipokampach pośmiertnych pacjentów z AD oraz w kontrolach, które pobrano już z biobanków mózgu w Wielkiej Brytanii.
Enzymy zDHHC będą analizowane zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, odpowiednio za pomocą technik Real Time PCR i Western blot
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Różnice w poziomach mRNA i ekspresji białka zDHHC pomiędzy modelami choroby Alzheimera (AD) a próbkami kontrolnymi
Ramy czasowe: Rok 1
|
Poziomy enzymów zDHHC zostaną określone ilościowo w modelach AD i kontrolach w celu pomiaru potencjalnych różnic.
Do oceny ekspresji mRNA zostanie wykorzystana reakcja PCR w czasie rzeczywistym, natomiast metoda Western blot zmierzy poziomy białek, dostarczając szczegółowych profili ekspresji zDHHC.
|
Rok 1
|
|
Zmiana deficytów związanych z AD po obniżeniu poziomu zDHHC7
Ramy czasowe: Rok 1
|
Mierzalne zmiany w deficytach związanych z AD zostaną ocenione po obniżeniu poziomu zDHHC7, ze szczególnym uwzględnieniem zmian w markerach komórkowych lub molekularnych istotnych dla patologii choroby Alzheimera.
|
Rok 1
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmniejszenie ekspresji enzymu zDHHC w ludzkich modelach eksperymentalnych choroby Alzheimera
Ramy czasowe: Rok 2
|
Poziomy ekspresji enzymu zDHHC będą mierzone w celu oceny wpływu interwencji biotechnologicznych mających na celu zmniejszenie aktywności zDHHC w celu poprawy funkcji synaptycznej w modelach choroby Alzheimera.
|
Rok 2
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 6858 (CTEP)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .