Mirare agli enzimi zDHHC per contrastare la malattia di Alzheimer (zTARGETAD)
Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per contrastare i deficit sinaptici e cognitivi nella malattia di Alzheimer prendendo di mira gli enzimi zDHHC
La malattia di Alzheimer (AD) è un problema crescente per le popolazioni che invecchiano in tutto il mondo e rappresenta una delle sfide più impegnative per la ricerca biomedica e farmacologica. Tutti i tentativi terapeutici finora effettuati sulla base delle conoscenze attuali si sono rivelati scarsamente efficaci, probabilmente perché i meccanismi molecolari alla base dell’insorgenza e della progressione della malattia restano poco compresi. È stato dimostrato che la neuroinfiammazione e l'alterazione della segnalazione cerebrale dell'insulina inducono un fenotipo simile all'AD e accelerano la neurodegenerazione nell'ippocampo e nella neocorteccia di modelli sperimentali di AD. Un numero crescente di studi ha dimostrato il ruolo delle proteine palmitoilate nella regolazione della plasticità sinaptica e delle funzioni neuronali. La proteina S-palmitoilazione aberrante svolge un ruolo fondamentale nel declino cognitivo dipendente dalla resistenza all'insulina cerebrale (BIR). Inoltre, la proteina S-palmitoilazione può colpire le vie di segnalazione immunitaria (ad esempio STING, NOD1/2, JAK-STAT, segnalazione del recettore delle cellule T) e modulare le risposte infiammatorie. Di conseguenza, è stato dimostrato che la S-palmitoilazione regola la localizzazione e l'attività di diversi enzimi coinvolti nella segnalazione mediata dai recettori delle citochine e nella neuroinfiammazione.
Risultati non pubblicati hanno mostrato un'aberrante proteina S-palmitoilazione nei tessuti ippocampali sia di cervelli post-mortem di AD che di modelli sperimentali murini di AD. Dati preliminari rivelano un ruolo chiave degli enzimi palmitoiltransferasi (zDHHC), che catalizzano la S-palmitoilazione delle proteine del substrato, nello sviluppo della neurodegenerazione e dei deficit cognitivi, suggerendo che contrastare la proteina S-palmitoilazione aberrante può essere una nuova strategia terapeutica per l'AD. Tuttavia, ad oggi, approcci terapeutici mirati alla proteina S-palmitoilazione non sono ancora stati tentati nell'AD e non esistono attualmente farmaci disponibili mirati specificamente agli zDHHC.
L'obiettivo di questo studio è sviluppare nuove strategie terapeutiche mirate agli enzimi zDHHC per contrastare i deficit sinaptici e cognitivi dipendenti dalla S-palmitoilazione nell'AD. Inoltre, verranno messi a punto nuovi approcci biotecnologici volti a inibire gli zDHHC e i loro bersagli per espandere la gamma di strumenti in grado di interferire con la palmitoilazione della proteina S alterata nell'AD. A tal fine, una combinazione di diverse tecniche in vitro e in vivo (elettrofisiologia, biologia molecolare, test comportamentali, studi microscopici) sarà utilizzata in modelli animali e umani di AD, in concomitanza con strategie biotecnologiche innovative.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La S-palmitoilazione è una modificazione post-traduzionale della proteina che comporta l'attacco di una molecola di acido palmitico ai residui di cisteina. Questa modificazione influenza il traffico delle proteine verso le membrane cellulari ed è finemente regolata da una classe di enzimi denominata dominio DHHC zinc finger contenente (zDHHC) S-aciltransferasi. Le proteine criticamente coinvolte nella malattia di Alzheimer (AD), come APP e BACE1, sono bersagli della S-palmitoilazione. Livelli più elevati di proteine S-palmitoilate sono stati trovati sia nei campioni cerebrali post mortem che negli organoidi cerebrali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC) ottenute da pazienti con AD. In particolare, sia i neuroni che gli organoidi cerebrali derivati da hiPSC umani di AD hanno mostrato alterazioni molecolari, morfologiche e funzionali che ricordano l'AD. La somministrazione intranasale dell'inibitore della palmitoilazione 2-bromopalmitato (2-BP) ha contrastato significativamente l'LTP e i deficit di memoria nei topi 3×Tg-AD, allungando la durata della vita e riducendo la deposizione di Aß. Livelli più elevati di zDHHC7 e zDHHC21 sono stati trovati anche nell’ippocampo dei topi 3×Tg-AD. Il silenziamento di zDHHC7 nell’ippocampo dei topi 3×Tg-AD ha prevenuto i deficit cognitivi e l’accumulo di Aß, oltre a contrastare la palmitoilazione delle proteine criticamente coinvolte nella funzione neuronale. Ciò conferma che la modulazione dell'attività zDHHC può essere sfruttata per il trattamento dell'AD.
L'idea alla base di questo progetto si basa sul presupposto che gli enzimi zDHHC e l'alterazione della proteina S-palmitoilazione giochino un ruolo chiave nell'insorgenza e nella progressione dell'AD. L'attività disregolata di zDHHC e l'aberrante S-palmitoilazione delle proteine neuronali coinvolte in modo critico nella regolazione della plasticità cerebrale, della neuroinfiammazione e del metabolismo Aß possono influenzare la funzione sinaptica, l'omeostasi delle proteine e l'attività mitocondriale, portando allo sviluppo di neurodegenerazione e deficit cognitivi. È stato identificato un bersaglio farmacologico, zDHHC7, per testare l'efficacia di nuovi approcci terapeutici. Questo studio mira a convalidare una nuova strategia mirata agli enzimi zDHHC in modelli sperimentali umani di AD. I modelli umani consentiranno di comprendere il potenziale di traduzione di questi approcci alle malattie umane, da convalidare in successivi studi clinici la cui implementazione supera la durata del presente progetto.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Claudio Grassi
- Numero di telefono: +390630154966
- Email: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Luoghi di studio
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Roma, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Diagnosi clinica della malattia di Alzheimer
- Età compresa tra 18 e 80 anni
- Consenso informato firmato ottenuto
Criteri di esclusione:
- Pazienti affetti da altre malattie neurologiche;
- Pazienti con disturbi della coagulazione o in trattamento con farmaci anticoagulanti;
- Pazienti affetti da malattie dermatologiche e malattie del tessuto connettivo;
- I pazienti affetti da altre malattie organiche, psichiatriche o anomalie di laboratorio potrebbero precludere la partecipazione o invalidare i risultati dello studio;
- Impossibilità di prestare il consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Pazienti affetti da malattia di Alzheimer
DETERMINARE L'ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI zDHHC E I CAMBIAMENTI DELLA PROTEINA S-PALMITOYLAZIONE NEI NEURONI E ORGANOIDI DERIVATI DA hiPSC OTTENUTI DA PAZIENTI AD
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L'espressione degli enzimi 23 zDHHC sarà studiata negli ippocampi umani post-mortem di pazienti con AD e di controlli già raccolti dalle biobanche cerebrali del Regno Unito.
Gli enzimi zDHHC saranno analizzati sia a livello di mRNA che di proteine rispettivamente mediante tecniche Real Time PCR e Western blotting
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Differenze nell'mRNA di zDHHC e nei livelli di espressione proteica tra i modelli di malattia di Alzheimer (AD) e i campioni di controllo
Lasso di tempo: Anno 1
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I livelli degli enzimi zDHHC saranno quantificati nei modelli e nei controlli di AD per misurare le potenziali differenze.
Verrà utilizzata la Real-Time PCR per valutare l'espressione dell'mRNA, mentre il Western blotting misurerà i livelli proteici, fornendo profili dettagliati dell'espressione di zDHHC.
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Anno 1
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Cambiamento nei deficit associati all'AD in seguito alla downregulation di zDHHC7
Lasso di tempo: Anno 1
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I cambiamenti misurabili nei deficit associati all'AD saranno valutati dopo la downregulation di zDHHC7, con particolare attenzione alle alterazioni dei marcatori cellulari o molecolari rilevanti per la patologia di Alzheimer.
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Anno 1
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Diminuzione dell'espressione dell'enzima zDHHC in modelli sperimentali umani della malattia di Alzheimer
Lasso di tempo: Anno 2
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I livelli di espressione dell'enzima zDHHC saranno misurati per valutare l'impatto degli interventi biotecnologici volti a ridurre l'attività zDHHC, con l'obiettivo di migliorare la funzione sinaptica nei modelli di malattia di Alzheimer.
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Anno 2
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
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Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 6858 (CTEP)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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