Нацеливание ферментов zDHHC на противодействие болезни Альцгеймера (zTARGETAD)

Болезнь Альцгеймера (БА) является растущей проблемой стареющего населения во всем мире и представляет собой одну из наиболее сложных задач для биомедицинских и фармакологических исследований. Все терапевтические попытки, предпринятые до сих пор на основе современных знаний, оказались малоэффективными, вероятно, потому, что молекулярные механизмы, лежащие в основе возникновения и прогрессирования заболевания, остаются плохо изученными. Было продемонстрировано, что нейровоспаление и изменение передачи сигналов инсулина в головном мозге вызывают БА-подобный фенотип и ускоряют нейродегенерацию в гиппокампе и неокортексе экспериментальных моделей БА. Все большее число исследований показывает роль пальмитоилированных белков в регуляции синаптической пластичности и функций нейронов. Аберрантное S-пальмитоилирование белка играет ключевую роль в снижении когнитивных функций мозга, зависимом от инсулинорезистентности (BIR). Более того, S-пальмитоилирование белка может воздействовать на иммунные сигнальные пути (например, STING, NOD1/2, JAK-STAT, передачу сигналов Т-клеточных рецепторов) и модулировать воспалительные реакции. Соответственно, было показано, что S-пальмитоилирование регулирует локализацию и активность нескольких ферментов, участвующих в передаче сигналов, опосредованных рецепторами цитокинов, и нейровоспалении.

Неопубликованные результаты показали аберрантное S-пальмитоилирование белка в тканях гиппокампа как в посмертном мозге с болезнью Альцгеймера, так и в экспериментальных моделях болезни Альцгеймера на мышах. Предварительные данные показывают ключевую роль ферментов пальмитоилтрансферазы (zDHHC), которые катализируют S-пальмитоилирование белков-субстратов, в развитии нейродегенерации и когнитивных нарушений, что позволяет предположить, что противодействие аберрантному S-пальмитоилированию белка может быть новой терапевтической стратегией при AD. Тем не менее, на сегодняшний день терапевтические подходы, направленные на S-пальмитоилирование белка при БА, еще не были опробованы, и в настоящее время не существует доступных препаратов, специально воздействующих на zDHHC.

Целью этого исследования является разработка новых терапевтических стратегий, нацеленных на ферменты zDHHC для противодействия зависимому от S-пальмитоилирования синаптическому и когнитивному дефициту при AD. Кроме того, будут созданы новые биотехнологические подходы, направленные на ингибирование zDHHC и их мишеней, чтобы расширить спектр инструментов, способных препятствовать измененному S-пальмитоилированию белка при AD. С этой целью сочетание различных методов in vitro и in vivo (электрофизиология, молекулярная биология, поведенческие тесты, микроскопические исследования) будет использоваться как на животных, так и на человеческих моделях AD, одновременно с инновационными биотехнологическими стратегиями.