Cílení na enzymy zDHHC v boji proti Alzheimerově chorobě (zTARGETAD)
Vývoj nových terapeutických strategií k potlačení synaptických a kognitivních deficitů u Alzheimerovy choroby zacílením na enzymy zDHHC
Alzheimerova choroba (AD) je celosvětově rostoucím problémem stárnoucí populace a představuje jednu z nejnáročnějších výzev pro biomedicínský a farmakologický výzkum. Všechny terapeutické pokusy, které byly dosud provedeny na základě současných znalostí, se ukázaly jako málo účinné, pravděpodobně proto, že molekulární mechanismy, které jsou základem nástupu a progrese onemocnění, zůstávají nedostatečně pochopeny. Bylo prokázáno, že neurozánět a změna signalizace inzulínu v mozku indukují fenotyp podobný AD a urychlují neurodegeneraci v hipokampu a neokortexu experimentálních modelů AD. Rostoucí počet studií prokázal roli palmitoylovaných proteinů v regulaci synaptické plasticity a neuronálních funkcí. Aberantní proteinová S-palmitoylace hraje klíčovou roli v kognitivním poklesu závislém na mozkové inzulínové rezistenci (BIR). Kromě toho může S-palmitoylace proteinu cílit na imunitní signální dráhy (např. STING, NOD1/2, JAK-STAT, signalizaci receptoru T buněk) a modulovat zánětlivé reakce. V souladu s tím bylo ukázáno, že S-palmitoylace reguluje lokalizaci a aktivitu několika enzymů zapojených do signalizace zprostředkované cytokinovými receptory a neurozánětu.
Nepublikované výsledky ukázaly aberantní S-palmitoylaci proteinu v hipokampálních tkáních mozků AD post mortem i myších experimentálních modelů AD. Předběžná data odhalují klíčovou roli enzymů palmitoyltransferázy (zDHHC), které katalyzují S-palmitoylaci substrátových proteinů, ve vývoji neurodegenerace a kognitivních deficitů, což naznačuje, že působení proti aberantní S-palmitoylaci proteinu může být novou terapeutickou strategií pro AD. Nicméně dosud nebyly u AD dosud vyzkoušeny terapeutické přístupy zacílené na S-palmitoylaci proteinu a v současné době nejsou dostupné žádné léky specificky zacílené na zDHHC.
Cílem této studie je vyvinout nové terapeutické strategie zacílené na enzymy zDHHC k potlačení synaptických a kognitivních deficitů u AD závislých na S-palmitoylaci. Kromě toho budou vytvořeny nové biotechnologické přístupy zaměřené na inhibici zDHHC a jejich cílů, aby se rozšířila řada nástrojů schopných interferovat se změněnou S-palmitoylací proteinu u AD. Za tímto účelem bude na zvířecích i lidských modelech AD použita kombinace různých technik in vitro a in vivo (elektrofyziologie, molekulární biologie, behaviorální testy, mikroskopické studie), souběžně s inovativními biotechnologickými strategiemi.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
S-palmitoylace je proteinová posttranslační modifikace zahrnující připojení molekuly palmitové kyseliny na cysteinové zbytky. Tato modifikace ovlivňuje transport proteinů směrem k buněčným membránám a je jemně regulována třídou enzymů nazvaných S-acyltransferázy obsahující zinkový prst DHHC (zDHHC). Proteiny kriticky zapojené do Alzheimerovy choroby (AD), jako je APP a BACE1, jsou cíli S-palmitoylace. Vyšší hladiny S-palmitoylovaných proteinů byly nalezeny jak ve vzorcích mozku post mortem, tak v mozkových organoidech odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (hiPSC) získaných od pacientů s AD. Je pozoruhodné, že jak neurony, tak mozkové organoidy odvozené z lidských AD hiPSC vykazovaly molekulární, morfologické a funkční změny připomínající AD. Intranazální podávání inhibitoru palmitoylace 2-bromopalmitátu (2-BP) významně působilo proti LTP a paměťovým deficitům u 3×Tg-AD myší, prodloužilo životnost a snížilo ukládání Aß. Vyšší hladiny zDHHC7 a zDHHC21 byly také nalezeny v hippocampu 3×Tg-AD myší. Umlčení zDHHC7 v hippocampu 3×Tg-AD myší zabránilo kognitivním deficitům a akumulaci Aß, spolu s působením proti palmitoylaci proteinů kriticky zapojených do neuronální funkce. To potvrzuje, že modulace aktivity zDHHC může být využita pro léčbu AD.
Myšlenka tohoto projektu je založena na předpokladu, že enzymy zDHHC a změna S-palmitoylace proteinu hrají klíčovou roli v nástupu a progresi AD. Dysregulovaná aktivita zDHHC a aberantní S-palmitoylace neuronových proteinů kriticky zapojených do regulace plasticity mozku, neurozánětu a metabolismu Aß mohou ovlivnit synaptickou funkci, homeostázu proteinů a mitochondriální aktivitu, což vede k rozvoji neurodegenerace a kognitivních deficitů. Pro testování účinnosti nových terapeutických přístupů byl identifikován lékový cíl, zDHHC7. Tato studie si klade za cíl ověřit novou strategii zaměřenou na enzymy zDHHC v lidských experimentálních modelech AD. Lidské modely umožní pochopení translačního potenciálu těchto přístupů k lidským onemocněním, které mají být ověřeny v následných klinických studiích, jejichž realizace přesahuje dobu trvání tohoto projektu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Claudio Grassi
- Telefonní číslo: +390630154966
- E-mail: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Studijní místa
-
-
-
Roma, Itálie, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria zahrnutí:
- Klinická diagnostika Alzheimerovy choroby
- Věk mezi 18 a 80 lety
- Podepsaný informovaný souhlas byl získán
Kritéria vyloučení:
- Pacienti trpící jinými neurologickými onemocněními;
- Pacienti s poruchami koagulace nebo léčení antikoagulačními léky;
- Pacienti trpící dermatologickými onemocněními a onemocněními pojivové tkáně;
- Pacienti trpící jinými organickými, psychiatrickými onemocněními nebo laboratorními abnormalitami by mohli zabránit účasti nebo zneplatnit výsledky studie;
- Neschopnost dát informovaný souhlas.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Pacientů s Alzheimerovou chorobou
STANOVENÍ EXPRESE enzymů zDHHC A ZMĚN S-PALMITOYLACÍ PROTEINŮ V NEURONECH A MOZKOVÝCH ORGANOIDECH ZÍSKANÝCH OD PACIENTŮ AD
|
Exprese 23 enzymů zDHHC bude studována v lidských post-mortem hippocampi pacientů s AD a kontrol, které již byly shromážděny z britských mozkových biobank.
Enzymy zDHHC budou analyzovány jak na úrovni mRNA, tak na úrovni proteinu pomocí technik Real Time PCR a Western blotting.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíly v hladinách exprese zDHHC mRNA a proteinů mezi modely Alzheimerovy choroby (AD) a kontrolními vzorky
Časové okno: Rok 1
|
Hladiny enzymů zDHHC budou kvantifikovány v AD modelech a kontrolách pro měření potenciálních rozdílů.
K hodnocení exprese mRNA bude použita PCR v reálném čase, zatímco Western blotting bude měřit hladiny proteinů, což poskytne podrobné profily exprese zDHHC.
|
Rok 1
|
|
Změna deficitů spojených s AD po downregulaci zDHHC7
Časové okno: Rok 1
|
Měřitelné změny v deficitech spojených s AD budou hodnoceny po downregulaci zDHHC7, se zaměřením na změny v buněčných nebo molekulárních markerech relevantních pro Alzheimerovu patologii.
|
Rok 1
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Snížení exprese enzymu zDHHC v lidských experimentálních modelech Alzheimerovy choroby
Časové okno: Ročník 2
|
Hladiny exprese enzymu zDHHC budou měřeny za účelem posouzení dopadu biotechnologických intervencí zaměřených na snížení aktivity zDHHC s cílem zlepšit synaptickou funkci v modelech Alzheimerovy choroby.
|
Ročník 2
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 6858 (CTEP)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .