ZDHHC-entsyymien kohdistaminen Alzheimerin taudin torjuntaan (zTARGETAD)

Alzheimerin tauti (AD) on kasvava ongelma väestön ikääntymiselle maailmanlaajuisesti ja se on yksi biolääketieteen ja farmakologisen tutkimuksen vaativimmista haasteista. Kaikki nykyiseen tietämykseen perustuvat tähän mennessä tehdyt hoitoyritykset ovat osoittautuneet tuskin tehokkaiksi, luultavasti siksi, että taudin puhkeamisen ja etenemisen taustalla olevat molekyylimekanismit ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Neurotulehduksen ja aivojen insuliinisignaalin muuttamisen on osoitettu indusoivan AD:n kaltaista fenotyyppiä ja kiihdyttävän neurodegeneraatiota AD:n kokeellisissa malleissa hippokampuksessa ja neokorteksissa. Yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet palmitoyloitujen proteiinien roolin synaptisen plastisuuden ja hermosolujen toimintojen säätelyssä. Poikkeava proteiinin S-palmitoylaatiolla on keskeinen rooli aivojen insuliiniresistenssistä (BIR) riippuvaisessa kognitiivisessa heikkenemisessä. Lisäksi proteiinin S-palmitoylaatio voi kohdistaa immuunisignalointireittejä (esim. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-solureseptorisignalointi) ja moduloida tulehdusvasteita. Näin ollen S-palmitoylaation on osoitettu säätelevän useiden sytokiinireseptorivälitteiseen signalointiin ja hermotulehdukseen osallistuvien entsyymien sijaintia ja aktiivisuutta.

Julkaisemattomat tulokset osoittivat poikkeavaa proteiinin S-palmitoylaatiota aivotursokudoksissa sekä AD:n post mortem -aivoissa että AD:n hiiren kokeellisissa malleissa. Alustavat tiedot paljastavat palmitoyylitransferaasientsyymien (zDHHC:t), jotka katalysoivat substraattiproteiinien S-palmitoylaatiota, keskeisen roolin hermoston rappeutumisen ja kognitiivisten puutteiden kehittymisessä, mikä viittaa siihen, että poikkeavan proteiinin S-palmitoylaation torjuminen voi olla uusi terapeuttinen strategia AD:lle. Tästä huolimatta tähän mennessä proteiinin S-palmitoylaatioon kohdistuvia terapeuttisia lähestymistapoja ei ole vielä yritetty AD:ssa, eikä tällä hetkellä ole saatavilla lääkkeitä, jotka kohdistuvat erityisesti zDHHC:ihin.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on kehittää uusia terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat zDHHC-entsyymeihin S-palmitoylaatiosta riippuvaisten synaptisten ja kognitiivisten puutteiden torjumiseksi AD:ssa. Lisäksi luodaan uusia bioteknologisia lähestymistapoja, joilla pyritään estämään zDHHC:itä ja niiden kohteita, laajentamaan sellaisten työkalujen valikoimaa, jotka voivat häiritä muuttunutta proteiinin S-palmitoylaatiota AD:ssa. Tätä varten käytetään yhdistelmää erilaisia ​​in vitro ja in vivo -tekniikoita (sähköfysiologia, molekyylibiologia, käyttäytymistestit, mikroskopiatutkimukset) sekä eläin- että ihmismalleissa innovatiivisten bioteknisten strategioiden kanssa.