Targeting von zDHHC-Enzymen zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit (zTARGETAD)
Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Bekämpfung synaptischer und kognitiver Defizite bei der Alzheimer-Krankheit durch gezielte Behandlung von zDHHC-Enzymen
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist ein wachsendes Problem für alternde Bevölkerungen weltweit und stellt eine der anspruchsvollsten Herausforderungen für die biomedizinische und pharmakologische Forschung dar. Alle bisher unternommenen Therapieversuche haben sich nach derzeitigem Wissensstand kaum als wirksam erwiesen, wahrscheinlich weil die molekularen Mechanismen, die der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit zugrunde liegen, noch unzureichend verstanden sind. Es wurde gezeigt, dass Neuroinflammation und Veränderungen der Insulinsignalisierung im Gehirn einen AD-ähnlichen Phänotyp induzieren und die Neurodegeneration im Hippocampus und Neocortex experimenteller AD-Modelle beschleunigen. Immer mehr Studien haben die Rolle palmitoylierter Proteine bei der Regulierung der synaptischen Plastizität und neuronalen Funktionen gezeigt. Aberrante Protein-S-Palmitoylierung spielt eine entscheidende Rolle beim kognitiven Rückgang, der durch die Insulinresistenz (BIR) des Gehirns bedingt ist. Darüber hinaus kann die Protein-S-Palmitoylierung auf Immunsignalwege (z. B. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-Zell-Rezeptor-Signalisierung) abzielen und Entzündungsreaktionen modulieren. Dementsprechend wurde gezeigt, dass die S-Palmitoylierung die Lokalisierung und Aktivität mehrerer Enzyme reguliert, die an der Zytokinrezeptor-vermittelten Signalübertragung und Neuroinflammation beteiligt sind.
Unveröffentlichte Ergebnisse zeigten eine abweichende Protein-S-Palmitoylierung in Hippocampusgeweben sowohl postmortaler AD-Gehirne als auch experimenteller Mausmodelle von AD. Vorläufige Daten zeigen eine Schlüsselrolle der Palmitoyltransferase-Enzyme (zDHHCs), die die S-Palmitoylierung von Substratproteinen katalysieren, bei der Entwicklung von Neurodegeneration und kognitiven Defiziten, was darauf hindeutet, dass die Bekämpfung einer fehlerhaften Protein-S-Palmitoylierung eine neuartige Therapiestrategie für AD sein kann. Dennoch wurden bisher noch keine therapeutischen Ansätze zur Behandlung der Protein-S-Palmitoylierung bei AD erprobt, und derzeit sind keine Medikamente verfügbar, die speziell auf zDHHCs abzielen.
Das Ziel dieser Studie ist die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien, die auf zDHHC-Enzyme abzielen, um S-Palmitoylierungs-abhängigen synaptischen und kognitiven Defiziten bei AD entgegenzuwirken. Darüber hinaus werden neue biotechnologische Ansätze zur Hemmung von zDHHCs und ihren Zielen entwickelt, um das Spektrum an Werkzeugen zu erweitern, die in die veränderte Protein-S-Palmitoylierung bei AD eingreifen können. Zu diesem Zweck wird eine Kombination verschiedener In-vitro- und In-vivo-Techniken (Elektrophysiologie, Molekularbiologie, Verhaltenstests, Mikroskopiestudien) sowohl in tierischen als auch in menschlichen AD-Modellen eingesetzt, gleichzeitig mit innovativen biotechnologischen Strategien.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
S-Palmitoylierung ist eine posttranslationale Proteinmodifikation, bei der ein Palmitinsäuremolekül an Cysteinreste gebunden wird. Diese Modifikation beeinflusst den Proteintransport zu Zellmembranen und wird durch eine Klasse von Enzymen, die als Zinkfinger-DHHC-Domänen enthaltende (zDHHC) S-Acyltransferasen bezeichnet werden, genau reguliert. Proteine, die entscheidend an der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt sind, wie APP und BACE1, sind Ziele der S-Palmitoylierung. Sowohl in postmortalen Gehirnproben als auch in Gehirnorganoiden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) von AD-Patienten stammen, wurden höhere Mengen an S-palmitoylierten Proteinen gefunden. Bemerkenswerterweise zeigten sowohl Neuronen als auch Gehirnorganoide, die aus menschlichen AD-hiPSCs stammten, molekulare, morphologische und funktionelle Veränderungen, die an AD erinnern. Die intranasale Verabreichung des Palmitoylierungsinhibitors 2-Brompalmitat (2-BP) wirkte LTP und Gedächtnisdefiziten bei 3×Tg-AD-Mäusen deutlich entgegen, verlängerte die Lebensdauer und verringerte die Aß-Ablagerung. Höhere Mengen an zDHHC7 und zDHHC21 wurden auch im Hippocampus von 3×Tg-AD-Mäusen gefunden. Die Stummschaltung von zDHHC7 im Hippocampus von 3×Tg-AD-Mäusen verhinderte kognitive Defizite und Aß-Akkumulation und wirkte der Palmitoylierung von Proteinen entgegen, die entscheidend an der neuronalen Funktion beteiligt sind. Dies bestätigt, dass die Modulation der zDHHC-Aktivität für die AD-Behandlung genutzt werden kann.
Die diesem Projekt zugrunde liegende Idee basiert auf der Annahme, dass zDHHC-Enzyme und Veränderungen der Protein-S-Palmitoylierung eine Schlüsselrolle beim Ausbruch und Fortschreiten der AD spielen. Eine fehlregulierte zDHHC-Aktivität und eine fehlerhafte S-Palmitoylierung neuronaler Proteine, die entscheidend an der Regulierung der Plastizität des Gehirns, der Neuroinflammation und des Aß-Metabolismus beteiligt sind, können die synaptische Funktion, die Proteinhomöostase und die mitochondriale Aktivität beeinträchtigen und zur Entwicklung von Neurodegeneration und kognitiven Defiziten führen. Ein mit Medikamenten behandelbares Ziel, zDHHC7, wurde identifiziert, um die Wirksamkeit neuer Therapieansätze zu testen. Diese Studie zielt darauf ab, eine neue Strategie zu validieren, die auf zDHHC-Enzyme in menschlichen experimentellen AD-Modellen abzielt. Humanmodelle werden ein Verständnis des Übersetzungspotenzials dieser Ansätze auf menschliche Krankheiten ermöglichen und in nachfolgenden klinischen Studien validiert werden, deren Umsetzung die Dauer des vorliegenden Projekts überschreitet.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Claudio Grassi
- Telefonnummer: +390630154966
- E-Mail: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Studienorte
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Roma, Italien, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Klinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit
- Alter zwischen 18 und 80 Jahren
- Unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die an anderen neurologischen Erkrankungen leiden;
- Patienten mit Gerinnungsstörungen oder in Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten;
- Patienten mit dermatologischen Erkrankungen und Bindegewebserkrankungen;
- Patienten, die an anderen organischen, psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien leiden, könnten eine Teilnahme ausschließen oder die Studienergebnisse ungültig machen;
- Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Patienten mit Alzheimer-Krankheit
ZUR BESTIMMUNG DER EXPRESSION VON zDHHC-ENZYMEN UND VERÄNDERUNGEN DER PROTEIN-S-PALMITOYLIERUNG IN hiPSC-ABGELEITETEN NEURONEN UND GEHIRNORGANOIDEN, DIE VON AD-PATIENTEN GEWONNEN WERDEN
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Die Expression von 23 zDHHC-Enzymen wird in menschlichen postmortalen Hippocampi von AD-Patienten und Kontrollpersonen untersucht, die bereits aus britischen Gehirnbiobanken gesammelt wurden.
zDHHC-Enzyme werden sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene durch Real-Time-PCR- bzw. Western-Blot-Techniken analysiert
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Unterschiede in den zDHHC-mRNA- und Proteinexpressionsniveaus zwischen Modellen für die Alzheimer-Krankheit (AD) und Kontrollproben
Zeitfenster: Jahr 1
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Die Konzentrationen von zDHHC-Enzymen werden in AD-Modellen und Kontrollen quantifiziert, um mögliche Unterschiede zu messen.
Echtzeit-PCR wird verwendet, um die mRNA-Expression zu bewerten, während Western Blot die Proteinkonzentrationen misst und detaillierte Profile der zDHHC-Expression liefert.
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Jahr 1
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Veränderung der AD-assoziierten Defizite nach Herunterregulierung von zDHHC7
Zeitfenster: Jahr 1
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Messbare Veränderungen bei AD-assoziierten Defiziten werden nach der Herunterregulierung von zDHHC7 bewertet, wobei der Schwerpunkt auf Veränderungen bei zellulären oder molekularen Markern liegt, die für die Alzheimer-Pathologie relevant sind.
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Jahr 1
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Abnahme der zDHHC-Enzymexpression in menschlichen Versuchsmodellen der Alzheimer-Krankheit
Zeitfenster: Jahr 2
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Das Ausmaß der zDHHC-Enzymexpression wird gemessen, um die Auswirkungen biotechnologischer Eingriffe zur Reduzierung der zDHHC-Aktivität zu bewerten, mit dem Ziel, die synaptische Funktion in Alzheimer-Modellen zu verbessern.
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Jahr 2
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 6858 (CTEP)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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