Visando enzimas zDHHC para neutralizar a doença de Alzheimer (zTARGETAD)

A doença de Alzheimer (DA) é um problema crescente para o envelhecimento da população em todo o mundo e representa um dos desafios mais exigentes para a investigação biomédica e farmacológica. Todas as tentativas terapêuticas feitas até agora com base no conhecimento actual revelaram-se pouco eficazes, provavelmente porque os mecanismos moleculares subjacentes ao início e progressão da doença permanecem pouco compreendidos. Foi demonstrado que a neuroinflamação e a alteração da sinalização da insulina no cérebro induzem um fenótipo semelhante ao da DA e aceleram a neurodegeneração no hipocampo e no neocórtex de modelos experimentais de DA. Um número crescente de estudos tem mostrado o papel das proteínas palmitoiladas na regulação da plasticidade sináptica e das funções neuronais. A palmitoilação aberrante da proteína S desempenha um papel fundamental no declínio cognitivo dependente da resistência à insulina cerebral (BIR). Além disso, a palmitoilação da proteína S pode atingir vias de sinalização imunológica (por exemplo, STING, NOD1/2, JAK-STAT, sinalização do receptor de células T) e modular respostas inflamatórias. Consequentemente, foi demonstrado que a S-palmitoilação regula a localização e a atividade de várias enzimas envolvidas na sinalização e na neuroinflamação mediadas por receptores de citocinas.

Resultados não publicados mostraram palmitoilação aberrante da proteína S em tecidos do hipocampo de cérebros post-mortem com DA e modelos experimentais de DA em camundongos. Dados preliminares revelam um papel fundamental das enzimas palmitoiltransferase (zDHHCs), que catalisam a S-palmitoilação de proteínas substrato, no desenvolvimento de neurodegeneração e déficits cognitivos, sugerindo que neutralizar a S-palmitoilação aberrante da proteína pode ser uma nova estratégia terapêutica para a DA. No entanto, até o momento, abordagens terapêuticas direcionadas à palmitoilação da proteína S ainda não foram tentadas na DA e atualmente não existem medicamentos disponíveis direcionados especificamente aos zDHHCs.

O objetivo deste estudo é desenvolver novas estratégias terapêuticas direcionadas às enzimas zDHHC para neutralizar os déficits sinápticos e cognitivos dependentes da S-palmitoilação na DA. Além disso, novas abordagens biotecnológicas destinadas a inibir zDHHCs e seus alvos serão estabelecidas para expandir a gama de ferramentas capazes de interferir na alteração da palmitoilação da proteína S na DA. Para tanto, uma combinação de diferentes técnicas in vitro e in vivo (eletrofisiologia, biologia molecular, testes comportamentais, estudos de microscopia) será utilizada em modelos animais e humanos de DA, concomitantemente com estratégias biotecnológicas inovadoras.