Målretning af zDHHC-enzymer til at modvirke Alzheimers sygdom (zTARGETAD)
Udvikling af nye terapeutiske strategier til at modvirke synaptiske og kognitive underskud i Alzheimers sygdom ved at målrette mod zDHHC-enzymer
Alzheimers sygdom (AD) er et voksende problem for aldrende befolkninger på verdensplan og repræsenterer en af de mest krævende udfordringer for biomedicinsk og farmakologisk forskning. Alle terapeutiske forsøg, der er gjort indtil nu baseret på nuværende viden, har vist sig næppe effektive, sandsynligvis fordi de molekylære mekanismer, der ligger til grund for sygdommens opståen og progression, stadig er dårligt forstået. Neuroinflammation og ændring af hjerneinsulinsignalering har vist sig at inducere en AD-lignende fænotype og accelerere neurodegeneration i hippocampus og neocortex af eksperimentelle modeller af AD. Et stigende antal undersøgelser har vist, hvilken rolle palmitoylerede proteiner spiller i reguleringen af synaptisk plasticitet og neuronale funktioner. Afvigende protein S-palmitoylering spiller en central rolle i hjernens insulinresistens (BIR)-afhængig kognitiv tilbagegang. Desuden kan protein S-palmitoylering målrette mod immune signalveje (f.eks. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-celle receptor signalering) og modulere inflammatoriske responser. Følgelig har S-palmitoylering vist sig at regulere lokalisering og aktivitet af adskillige enzymer involveret i cytokinreceptor-medieret signalering og neuroinflammation.
Ikke-publicerede resultater viste afvigende protein S-palmitoylering i hippocampusvæv fra både AD post-mortem hjerner og museeksperimentelle modeller af AD. Foreløbige data afslører en nøglerolle af palmitoyltransferase-enzymer (zDHHC'er), som katalyserer S-palmitoyleringen af substratproteiner, i udviklingen af neurodegeneration og kognitive underskud, hvilket tyder på, at modvirkning af afvigende protein S-palmitoylering kan være en ny terapeutisk strategi for AD. Ikke desto mindre, til dato, er terapeutiske tilgange rettet mod protein S-palmitoylering endnu ikke blevet forsøgt i AD, og der er i øjeblikket ingen tilgængelige lægemidler specifikt rettet mod zDHHC'er.
Målet med denne undersøgelse er at udvikle nye terapeutiske strategier rettet mod zDHHC-enzymer for at modvirke S-palmitoyleringsafhængige synaptiske og kognitive underskud i AD. Derudover vil nye bioteknologiske tilgange rettet mod at hæmme zDHHC'er og deres mål blive sat op for at udvide rækken af værktøjer, der er i stand til at interferere med ændret protein S-palmitoylering i AD. Til dette formål vil en kombination af forskellige in vitro- og in vivo-teknikker (elektrofysiologi, molekylærbiologi, adfærdstests, mikroskopiundersøgelser) blive brugt i både dyre- og menneskemodeller af AD, sideløbende med innovative bioteknologiske strategier.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
S-palmitoylering er en post-translationel proteinmodifikation, der involverer binding af et palmitinsyremolekyle til cysteinrester. Denne modifikation påvirker proteinhandel mod cellulære membraner og er fint reguleret af en klasse af enzymer ved navn zinkfinger DHHC-domæne indeholdende (zDHHC) S-acyltransferaser. Proteiner, der er kritisk involveret i Alzheimers sygdom (AD), såsom APP og BACE1, er mål for S-palmitoylering. Højere niveauer af S-palmitoylerede proteiner er blevet fundet i både post-mortem hjerneprøver og hjerneorganoider afledt af inducerede pluripotente stamceller (hiPSC'er) opnået fra AD-patienter. Navnlig udviste både neuroner og hjerneorganoider afledt af humane AD hiPSC'er molekylære, morfologiske og funktionelle ændringer, der minder om AD. Intranasal administration af palmitoyleringshæmmeren 2-bromopalmitat (2-BP) modvirkede signifikant LTP og hukommelsesmangel hos 3×Tg-AD mus, forlængede levetiden og reducerede Aß-aflejring. Højere niveauer af zDHHC7 og zDHHC21 blev også fundet i hippocampus af 3×Tg-AD mus. Silencing af zDHHC7 i hippocampus af 3×Tg-AD-mus forhindrede kognitive underskud og Aß-akkumulering sammen med at modvirke palmitoylering af proteiner, der er kritisk involveret i neuronal funktion. Dette bekræfter, at modulering af zDHHC-aktivitet kan udnyttes til AD-behandling.
Idéen bag dette projekt er baseret på antagelsen om, at zDHHC-enzymer og ændring af protein S-palmitoylering spiller en nøglerolle i starten og progressionen af AD. Dysreguleret zDHHC-aktivitet og afvigende S-palmitoylering af neuronale proteiner, der er kritisk involveret i reguleringen af hjernens plasticitet, neuroinflammation og Aß-metabolisme, kan påvirke synaptisk funktion, proteinhomeostase og mitokondriel aktivitet, hvilket fører til udvikling af neurodegeneration og kognitive underskud. Et lægeligt mål, zDHHC7, er blevet identificeret for at teste effektiviteten af nye terapeutiske tilgange. Denne undersøgelse har til formål at validere en ny strategi rettet mod zDHHC-enzymer i humane eksperimentelle modeller af AD. Menneskelige modeller vil tillade en forståelse af oversættelsespotentialet af disse tilgange til menneskelig sygdom, som skal valideres i efterfølgende kliniske forsøg, hvis implementering overstiger varigheden af dette projekt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Claudio Grassi
- Telefonnummer: +390630154966
- E-mail: claudio.grassi@policlinicogemelli.it
Studiesteder
-
-
-
Roma, Italien, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Klinisk diagnose af Alzheimers sygdom
- Alder mellem 18 og 80 år
- Underskrevet informeret samtykke opnået
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der lider af andre neurologiske sygdomme;
- Patienter med koagulationsforstyrrelser eller i behandling med antikoagulerende lægemidler;
- Patienter, der lider af dermatologiske sygdomme og bindevævssygdomme;
- Patienter, der lider af andre organiske, psykiatriske sygdomme eller laboratorieabnormiteter kan udelukke deltagelse eller ugyldiggøre undersøgelsesresultaterne;
- Manglende evne til at give informeret samtykke.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Patienter med Alzheimers sygdom
FOR AT BESTEMME UDTALELSEN AF zDHHC-ENZYMER OG ÆNDRINGER AF PROTEIN SPAMITOYLATION I DE hiPSC-AFLEDTE NEURONER OG HJERNEORGANOIDER FÅET FRA AD-PATIENTER
|
Ekspressionen af 23 zDHHC-enzymer vil blive undersøgt i human post-mortem hippocampi af AD-patienter og kontroller, der allerede er blevet indsamlet fra britiske hjernebiobanker.
zDHHC-enzymer vil blive analyseret på både mRNA- og proteinniveauer ved henholdsvis Real Time PCR og Western blotting-teknikker
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskelle i zDHHC mRNA og proteinekspressionsniveauer mellem Alzheimers sygdom (AD) modeller og kontrolprøver
Tidsramme: År 1
|
Niveauer af zDHHC-enzymer vil blive kvantificeret i AD-modeller og kontroller for at måle potentielle forskelle.
Real-Time PCR vil blive brugt til at vurdere mRNA-ekspression, mens Western blotting vil måle proteinniveauer, hvilket giver detaljerede profiler af zDHHC-ekspression.
|
År 1
|
|
Ændring i AD-associerede underskud efter zDHHC7-nedregulering
Tidsramme: År 1
|
Målbare ændringer i AD-associerede underskud vil blive vurderet efter zDHHC7-nedregulering med fokus på ændringer i cellulære eller molekylære markører, der er relevante for Alzheimers patologi.
|
År 1
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fald i zDHHC-enzymekspression i humane eksperimentelle modeller af Alzheimers sygdom
Tidsramme: År 2
|
Niveauer af zDHHC-enzymekspression vil blive målt for at vurdere virkningen af bioteknologiske interventioner rettet mod at reducere zDHHC-aktivitet med det mål at forbedre den synaptiske funktion i Alzheimers sygdomsmodeller.
|
År 2
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 6858 (CTEP)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .