5-ALA を使用した経気管支新規 PDT 末梢肺腫瘍アブレーション (5ALA-TBPDT)

この研究の主な目的は、末梢肺腫瘍の治療のための革新的な光線力学療法 (PDT) アプローチを開発することです。 肺腫瘍（原発性肺がんまたは他の悪性腫瘍からの転移）の現在の治療には、手術、化学療法（標的療法および免疫療法を含む）、および放射線療法が含まれます。 治療法の選択は、最も適切なアプローチを確実にするために、腫瘍の大きさ、病期、遺伝的プロファイル、患者の健康状態に応じて異なります。

初期段階の末梢肺腫瘍に関して、医療技術における継続的な目標は、たとえ低侵襲であっても既存の外科手術に代わる可能性のある低侵襲治療法を開発することである。 コンピュータ断層撮影 (CT) ガイド下経皮アブレーション、気管支鏡ガイド下高周波アブレーション (RFA)、マイクロ波アブレーション、光線力学療法 (PDT) などの新しい治療法は、切開を必要とせずに悪性肺腫瘍を低侵襲に管理するために活発な研究が行われています。

PDT は、がん細胞に選択的に蓄積する特殊な光増感薬を使用します。 特定の波長の光にさらされると薬剤が活性化され、腫瘍細胞を破壊するフリーラジカルが生成されます。 現在、PDT は中枢気道の早期肺がん、または気道閉塞を引き起こす進行腫瘍に適用されています。 医療技術の進歩により、ハイブリッド手術室 (ハイブリッド OR) での電磁ナビゲーション気管支鏡 (EMB) は、光線力学的治療ファイバーを腫瘍部位に直接誘導して、正確な治療を行うことができます。 現在、肺がんに対する PDT を研究する 3 つの臨床試験 (米国のコンコルディア、日本の東京医科大学、国立台湾大学病院による) が行われています。

これらの試験の初期結果は、PDT が安全で効果的であるものの限界があることを示唆しています。 治療用ファイバーは腫瘍に正確に誘導できますが、光の侵入深さは限られており、直径 1.5 ～ 2 cm にしか達しません。 その結果、完全な治癒切除を達成するには腫瘍領域全体をカバーするために複数回の誘導光照射が必要となり、手順が複雑になります。

光は直進し、組織に到達すると、透過、吸収、反射という 3 つの影響を受け、組織への透過が制限されます。 2003年に米国のフリードバーグ博士が新しい露光法を提案した。 彼は鉱物油などの高屈折率物質を気道に注入し、光が反射して気管支壁に沿って伝播することを可能にし、直線透過を超えてより広い組織範囲をカバーできるようにしました。 しかし、鉱物油は気道に吸引されると重度の肺炎症（リポイド肺炎）を引き起こす可能性があり、その臨床応用は制限されます。

私たちの研究チームは、リンパ画像処理や肝腫​​瘍塞栓術で広く使用されているヨウ素イオン（RI: 1.47）を混合したケシ油であるリピオドールが、鉱物油の適切な代替品となり得ることを発見しました。 リピオドールは、肺腫瘍の可視化のための気道注入に長年使用されており、合併症として肺炎の報告もありますが、患者は通常、短期間の従来の治療で完全に回復します。 気管支鏡検査によってリピオドールを最大 20 ml 注入しても重篤な合併症を引き起こさないことが研究で示されており、光透過限界を克服する新しい PDT 法の有望な候補となっています。

この原理に基づいて、私たちの研究チームは、電磁ナビゲーション気管支鏡を使用して、末梢肺腫瘍近くの気管支区域にリピオドールを注入することを提案しました。 腫瘍をリピオドールで完全に包み込むことにより、近位気道に光照射療法を適用すると、腫瘍とそれに供給する微小血管系およびリンパ構造を含む、リピオドールが注入された肺組織に光が到達することが可能になります。 これにより、腫瘍と潜在的な初期の微小転移を選択的に殺すことができます。

私たちはブタをモデルとして使用した一連の前臨床試験を実施し、気管支鏡検査によってリピオドールを末梢肺腫瘍領域に注入できることを実証しました。 さらに、200 J/cm (500 秒間 400 mW/cm) の PDT は、リピオドールを含む肺組織において安全でした。

米国の多施設臨床試験 (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT02916745) は、末梢肺腫瘍の PDT を研究しています。 この試験では、患者は治療の 48 時間前にフォトフリン (2 mg/kg) の静脈内注射を受けます。 EMB と気管支内超音波 (EBUS) を使用して、治療用ファイバーを腫瘍に挿入し、光を照射します (200 J/cm、400 mW/cm で 500 秒間)。 2019年1月までに5人の患者が登録されたが、重篤な合併症は報告されておらず、このアプローチの安全性と実現可能性が確認された。 この研究に基づいて、私たちのチームは末梢肺腫瘍に対する新しい PDT 法の安全性と有効性を評価するためのパイロット臨床試験を提案しました。

2021年10月から2022年2月までに3件の臨床症例が完了し、少なくとも1カ月の追跡調査により、治療が安全で実行可能であることが示された。 すべての患者は急性の重篤な合併症を起こすことなく治療を無事に完了しました。 1人の患者は治療の合併症とは関係なく、病気の進行により治療後6週間で死亡した。 追跡調査では腫瘍の縮小が顕著ではなかったため、治療効果が限られているのは、安全上の理由から使用された光線量が低かったためである可能性があります。 しかし、1人の患者の病理検査では腫瘍の部分壊死が見られ、周囲の正常な肺組織は軽度の炎症のみを示しており、光照射法が正常組織に重大な損傷を与えず、ある程度の治療効果があることが示された。 最適な光線量を決定するには、さらなる臨床試験が必要です。

NCT02916745 試験では、2 例が異なる角度から複数回の光照射を受けました (1 例は 3 セッション、もう 1 例は 4 セッション) が、重大な合併症は発生しませんでした。 アリソン博士は、標準治療を受けられない患者が48時間間隔で2回光照射を受け、合併症はなく良好な結果が得られた症例を報告しました。 2022年に実施した1セッション試験で合併症は発生しなかったことから、現在は同じ光線量（熱傷や肺障害を引き起こさないことを確認）で、異なる角度から複数回の光を照射する臨床試験を実施中です。 また、このアプローチの実現可能性を判断するために、48 時間後に追加の光への曝露もテストしています。

ポルフィマーナトリウム以外にも、脳腫瘍手術用に承認されている5-アミノレブリン酸（5-ALA）など、他の光増感剤もPDT用に承認されています。 ナトリウム ポルフィマーと同様に、5-ALA はヘムの前駆体であり、同じ光力学的メカニズムを通じて機能します。 5-ALA またはナトリウム ポルフィマーは、投与されると特定の細胞 (がん細胞など) にプロトポルフィリン IX (PpIX) を蓄積し、光照射 (630 nm) により PpIX が活性化されて酸素フリーラジカルが生成され、腫瘍組織が破壊されます。 5-ALA は米国 FDA と台湾 FDA によって脳腫瘍手術用として承認されており、臨床試験では膀胱がんや食道がんなど他のがんに対する安全性が実証されています。

ナトリウム ポルフィマーと比較して、5-ALA は同じ治療メカニズムを持っていますが、半減期が短いです。 治療の 2 ～ 4 時間前に経口摂取でき、治療後の光回避は 1 日だけで済み、費用対効果がより高くなります。 このため、末梢肺腫瘍を治療するための新しい PDT アプローチとして、ナトリウム ポルフィマーを 5-ALA に置き換えるこの臨床試験を提案するに至りました。