Transbroncheale neuartige PDT-Ablation peripherer Lungentumoren mit 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Das Hauptziel dieser Studie ist die Entwicklung eines innovativen photodynamischen Therapieansatzes (PDT) zur Behandlung peripherer Lungentumoren. Aktuelle Behandlungen für Lungentumoren (entweder primärer Lungenkrebs oder Metastasen anderer bösartiger Tumoren) umfassen chirurgische Eingriffe, Chemotherapie (einschließlich gezielter und Immuntherapie) und Strahlentherapie. Die Wahl der Behandlung hängt von der Tumorgröße, dem Stadium, dem genetischen Profil und der körperlichen Verfassung des Patienten ab, um den am besten geeigneten Ansatz zu gewährleisten.

Bei peripheren Lungentumoren im Frühstadium besteht das anhaltende Ziel der Medizintechnik darin, minimalinvasive Behandlungsmethoden zu entwickeln, die möglicherweise bestehende chirurgische Techniken, auch solche, die minimalinvasiv sind, ersetzen könnten. Neue Behandlungen wie die computertomographiegesteuerte perkutane Ablation, die bronchoskopisch gesteuerte Radiofrequenzablation (RFA), die Mikrowellenablation und die photodynamische Therapie (PDT) werden derzeit aktiv erforscht, um bösartige Lungentumoren minimal-invasiv ohne Einschnitte behandeln zu können.

Bei der PDT wird ein spezielles lichtempfindliches Medikament verwendet, das sich selektiv in Krebszellen anreichert. Wenn es Licht einer bestimmten Wellenlänge ausgesetzt wird, wird das Medikament aktiviert und erzeugt freie Radikale, die die Tumorzellen zerstören. Derzeit wird die PDT bei Lungenkrebs der zentralen Atemwege im Frühstadium oder bei fortgeschrittenen Tumoren, die eine Atemwegsobstruktion verursachen, eingesetzt. Dank der Fortschritte in der Medizintechnik kann die elektromagnetische Navigationsbronchoskopie (EMB) in einem Hybrid-Operationssaal (Hybrid-OP) photodynamische Therapiefasern für eine präzise Behandlung direkt zur Tumorstelle führen. Derzeit gibt es drei klinische Studien (von Concordia in den USA, der Tokyo Medical University in Japan und dem National Taiwan University Hospital), die PDT bei Lungenkrebs untersuchen.

Erste Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass PDT sicher und wirksam ist, jedoch Einschränkungen aufweist. Obwohl die Behandlungsfasern präzise zum Tumor geführt werden können, ist die Eindringtiefe des Lichts begrenzt und erreicht nur einen Durchmesser von 1,5 bis 2 cm. Daher sind mehrere geführte Lichtbelichtungen erforderlich, um den gesamten Tumorbereich abzudecken und eine vollständige kurative Resektion zu erreichen, was die Komplexität des Verfahrens erhöht.

Licht breitet sich in geraden Linien aus und erfährt beim Auftreffen auf Gewebe drei Effekte: Penetration, Absorption und Reflexion, die das Eindringen in das Gewebe begrenzen. Im Jahr 2003 schlug Dr. Friedberg in den USA eine neuartige Belichtungsmethode vor. Er injizierte Substanzen mit hohem Brechungsindex wie Mineralöl in die Atemwege, wodurch das Licht reflektiert und entlang der Bronchialwände ausgebreitet werden konnte, was eine größere Gewebeabdeckung über die geradlinige Übertragung hinaus ermöglichte. Allerdings kann Mineralöl beim Einatmen in die Atemwege schwere Lungenentzündungen (Lipoidpneumonie) verursachen, was seine klinische Anwendung einschränkt.

Unser Forschungsteam entdeckte, dass Lipiodol, ein mit Jodionen gemischtes Mohnöl (RI: 1,47), das häufig in der Lymphbildgebung und Lebertumorembolisierung eingesetzt wird, ein geeigneter Ersatz für Mineralöl sein könnte. Lipiodol wird seit vielen Jahren als Atemwegsinfusion zur Visualisierung von Lungentumoren eingesetzt, und obwohl es Berichte über Lungenentzündungen als Komplikation gibt, erholen sich Patienten im Allgemeinen mit einer kurzfristigen konventionellen Behandlung vollständig. Studien haben gezeigt, dass Lipiodol selbst bei einer Infusion von bis zu 20 ml mittels Bronchoskopie keine schwerwiegenden Komplikationen verursacht, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für neuartige PDT-Methoden zur Überwindung von Einschränkungen der Lichtdurchdringung macht.

Basierend auf diesem Prinzip schlug unser Forschungsteam vor, mithilfe der elektromagnetischen Navigationsbronchoskopie Lipiodol in das Bronchialsegment in der Nähe von peripheren Lungentumoren zu infundieren. Durch die vollständige Umhüllung des Tumors mit Lipiodol würde eine auf die proximalen Atemwege angewendete Lichtexpositionstherapie es dem Licht ermöglichen, das mit Lipiodol infundierte Lungengewebe zu erreichen, einschließlich des Tumors und seiner versorgenden Mikrogefäße und Lymphstrukturen. Dies würde den Tumor und mögliche frühe Mikrometastasen selektiv abtöten.

Wir führten eine Reihe präklinischer Studien mit Schweinen als Modellen durch und zeigten, dass Lipiodol mittels Bronchoskopie in den peripheren Lungentumorbereich infundiert werden kann. Darüber hinaus war PDT mit 200 J/cm (400 mW/cm für 500 Sekunden) in Lipiodol-haltigem Lungengewebe sicher.

Eine multizentrische klinische Studie in den USA (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT02916745) untersucht PDT bei peripheren Lungentumoren. In dieser Studie erhalten Patienten 48 Stunden vor der Behandlung eine intravenöse Injektion von Photofrin (2 mg/kg). Mittels EMB und endobronchialem Ultraschall (EBUS) wird die Behandlungsfaser zur Lichtbestrahlung (200 J/cm, 400 mW/cm für 500 Sekunden) in den Tumor eingeführt. Bis Januar 2019 wurden fünf Patienten aufgenommen, bei denen keine schwerwiegenden Komplikationen gemeldet wurden, was die Sicherheit und Durchführbarkeit dieses Ansatzes bestätigt. Aufbauend auf dieser Studie schlug unser Team eine klinische Pilotstudie vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit unserer neuartigen PDT-Methode für periphere Lungentumoren zu bewerten.

Von Oktober 2021 bis Februar 2022 wurden drei klinische Fälle abgeschlossen, wobei eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Monat zeigte, dass die Behandlung sicher und durchführbar war. Alle Patienten schlossen die Behandlung erfolgreich ohne akute schwere Komplikationen ab. Ein Patient verstarb sechs Wochen nach der Behandlung aufgrund einer Krankheitsprogression, die nicht mit Behandlungskomplikationen in Zusammenhang stand. Der begrenzte Behandlungseffekt kann auf die aus Sicherheitsgründen verwendete niedrige Lichtdosis zurückzuführen sein, da die Tumorreduktion in der Nachuntersuchung nicht signifikant war. Die Pathologie eines Patienten zeigte jedoch eine teilweise Tumornekrose und das umgebende normale Lungengewebe wies nur eine leichte Entzündung auf, was darauf hindeutet, dass die Lichteinwirkungsmethode keine nennenswerte Schädigung des normalen Gewebes verursachte und eine gewisse therapeutische Wirkung hatte. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die optimale Lichtdosis zu ermitteln.

In der NCT02916745-Studie erhielten zwei Fälle mehrere Lichtbestrahlungen aus unterschiedlichen Winkeln (ein Fall mit drei Sitzungen und ein anderer mit vier), ohne dass es zu nennenswerten Komplikationen kam. Dr. Allison berichtete über einen Fall, bei dem ein Patient, der sich keiner Standardbehandlung unterziehen konnte, zwei Lichtexpositionen im Abstand von 48 Stunden erhielt, ohne Komplikationen und mit positivem Ergebnis. Basierend auf unserem Einzelsitzungsversuch aus dem Jahr 2022, der keine Komplikationen zeigte, führen wir derzeit einen klinischen Versuch mit der gleichen Lichtdosis durch (die nachweislich keine thermischen oder Lungenschäden verursacht), aber mit mehreren Lichteinwirkungen aus verschiedenen Winkeln. Wir testen außerdem 48 Stunden später eine zusätzliche Belichtung, um die Machbarkeit dieses Ansatzes festzustellen.

Neben Natriumporfimer sind auch andere Photosensibilisatoren für die PDT zugelassen, beispielsweise 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), die für Hirntumoroperationen zugelassen ist. Wie Natriumporfimer ist 5-ALA ein Vorläufer von Häm und funktioniert über denselben photodynamischen Mechanismus. Bei der Verabreichung akkumuliert 5-ALA oder Natriumporfimer Protoporphyrin IX (PpIX) in bestimmten Zellen (z. B. Krebszellen), und Lichteinwirkung (630 nm) aktiviert PpIX, um freie Sauerstoffradikale zu erzeugen, die das Tumorgewebe zerstören. 5-ALA wurde von der US-amerikanischen FDA und der taiwanesischen FDA für Hirntumoroperationen zugelassen. Klinische Studien haben seine Sicherheit bei anderen Krebsarten wie Blasen- und Speiseröhrenkrebs nachgewiesen.

Im Vergleich zu Natriumporfimer hat 5-ALA den gleichen therapeutischen Mechanismus, aber eine kürzere Halbwertszeit. Es kann 2–4 Stunden vor der Behandlung oral eingenommen werden, erfordert nur einen Tag Lichtvermeidung nach der Behandlung und ist kostengünstiger. Dies hat uns dazu veranlasst, diese klinische Studie zum Ersatz von Natriumporfimer durch 5-ALA für unseren neuartigen PDT-Ansatz zur Behandlung peripherer Lungentumoren vorzuschlagen.