Трансбронхеальная новая ФДТ абляция периферических опухолей легких с использованием 5-АЛК (5ALA-TBPDT)

Основная цель этого исследования — разработка инновационного подхода фотодинамической терапии (ФДТ) для лечения периферических опухолей легких. Современные методы лечения опухолей легких (как первичного рака легких, так и метастазов других злокачественных опухолей) включают хирургическое вмешательство, химиотерапию (в том числе таргетную и иммунотерапию) и лучевую терапию. Выбор лечения зависит от размера опухоли, стадии, генетического профиля и физического состояния пациента, чтобы обеспечить наиболее подходящий подход.

Для ранних стадий периферических опухолей легких постоянной целью медицинских технологий является разработка минимально инвазивных методов лечения, которые потенциально могли бы заменить существующие хирургические методы, даже те, которые являются минимально инвазивными. Новые методы лечения, такие как чрескожная абляция под контролем компьютерной томографии (КТ), радиочастотная абляция под контролем бронхоскопии (РЧА), микроволновая абляция и фотодинамическая терапия (ФДТ), находятся в стадии активных исследований для минимально инвазивного лечения злокачественных опухолей легких без необходимости выполнения разрезов.

ФДТ использует специализированный фотосенсибилизирующий препарат, который избирательно накапливается в раковых клетках. При воздействии света определенной длины волны препарат активируется, генерируя свободные радикалы, которые разрушают опухолевые клетки. В настоящее время ФДТ применяется при раке легких центральных дыхательных путей на ранней стадии или при запущенных опухолях, вызывающих обструкцию дыхательных путей. Благодаря достижениям в области медицинских технологий, электромагнитная навигационная бронхоскопия (ЭМП) в гибридной операционной (Гибридная операционная) может направлять волокна фотодинамической терапии непосредственно к месту опухоли для точного лечения. В настоящее время проводятся три клинических исследования (Concordia в США, Токийским медицинским университетом в Японии и Национальной университетской больницей Тайваня), изучающие ФДТ при раке легких.

Первоначальные результаты этих исследований позволяют предположить, что ФДТ безопасна и эффективна, но имеет ограничения. Хотя лечебные волокна можно точно направить к опухоли, глубина проникновения света ограничена и достигает всего 1,5–2 см в диаметре. В результате для достижения полной радикальной резекции необходимо многократное облучение направленным светом, чтобы охватить всю область опухоли, что увеличивает сложность процедуры.

Свет распространяется по прямым линиям и при встрече с тканью подвергается трем эффектам: проникновению, поглощению и отражению, которые ограничивают его проникновение в ткани. В 2003 году доктор Фридберг из США предложил новый метод светового воздействия. Он вводил в дыхательные пути вещества с высоким показателем преломления, такие как минеральное масло, позволяя свету отражаться и распространяться вдоль стенок бронхов, обеспечивая больший охват тканей за пределами прямой передачи. Однако минеральное масло может вызвать тяжелое воспаление легких (липоидную пневмонию) при аспирации в дыхательные пути, что ограничивает его клиническое применение.

Наша исследовательская группа обнаружила, что липиодол, маковое масло, смешанное с ионами йода (RI: 1,47), широко используемый при визуализации лимфатических сосудов и эмболизации опухолей печени, может быть подходящей заменой минерального масла. Липиодол в течение многих лет использовался при инфузиях в дыхательные пути для визуализации опухолей легких, и хотя были сообщения о пневмонии как осложнении, пациенты обычно полностью выздоравливают при краткосрочном обычном лечении. Исследования показали, что даже при введении до 20 мл посредством бронхоскопии Липиодол не вызывает серьезных осложнений, что делает его многообещающим кандидатом для новых методов ФДТ для преодоления ограничений проникновения света.

Основываясь на этом принципе, наша исследовательская группа предложила использовать электромагнитную навигационную бронхоскопию для введения липиодола в сегмент бронха вблизи периферических опухолей легких. Полностью окутывая опухоль липиодолом, светотерапия, применяемая к проксимальным дыхательным путям, позволит свету достичь легочной ткани, наполненной липиодолом, включая опухоль и питающие ее микроциркуляторные и лимфатические структуры. Это избирательно убьет опухоль и потенциальные ранние микрометастазы.

Мы провели серию доклинических испытаний на свиньях в качестве моделей, продемонстрировав, что липиодол можно вводить в периферическую область опухоли легких посредством бронхоскопии. Кроме того, ФДТ с энергией 200 Дж/см (400 мВт/см в течение 500 секунд) была безопасна в тканях легких, содержащих липиодол.

Многоцентровое клиническое исследование в США (ClinicalTrials.gov). Идентификатор: NCT02916745) исследует ФДТ при опухолях периферических легких. В этом исследовании пациенты получали внутривенную инъекцию Фотофрина (2 мг/кг) за 48 часов до лечения. С помощью ЭМБ и эндобронхиального ультразвука (EBUS) лечебное волокно вводится в опухоль для воздействия света (200 Дж/см, 400 мВт/см в течение 500 секунд). К январю 2019 года в исследование было включено пять пациентов без каких-либо серьезных осложнений, что подтверждает безопасность и осуществимость этого подхода. Основываясь на этом исследовании, наша команда предложила пилотное клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности нашего нового метода ФДТ при периферических опухолях легких.

С октября 2021 г. по февраль 2022 г. было завершено три клинических случая, при этом по крайней мере один месяц наблюдения показал, что лечение было безопасным и осуществимым. Все пациенты успешно завершили лечение без острых тяжелых осложнений. Один пациент умер через шесть недель после лечения из-за прогрессирования заболевания, не связанного с осложнениями лечения. Ограниченный эффект лечения может быть обусловлен низкой дозировкой света, используемой по соображениям безопасности, поскольку уменьшение опухоли в последующем наблюдении не было значительным. Однако патология у одного пациента показала частичный некроз опухоли, а в окружающей нормальной легочной ткани наблюдалось лишь легкое воспаление, что указывает на то, что метод воздействия света не вызывал значительного повреждения нормальной ткани и имел некоторый терапевтический эффект. Для определения оптимальной дозировки света необходимы дальнейшие клинические испытания.

В исследовании NCT02916745 два случая получили многократное воздействие света под разными углами (в одном случае — три сеанса, в другом — четыре) без каких-либо существенных осложнений. Доктор Эллисон сообщил о случае, когда пациент, неспособный пройти стандартное лечение, получил два воздействия света с интервалом в 48 часов без каких-либо осложнений и с положительным результатом. Основываясь на нашем односессионном исследовании 2022 года, которое не выявило осложнений, в настоящее время мы проводим клиническое исследование с той же дозой света (подтверждено, что оно не вызывает термического повреждения или повреждения легких), но с использованием многократного воздействия света под разными углами. Мы также тестируем дополнительное освещение через 48 часов, чтобы определить осуществимость этого подхода.

Помимо порфимера натрия, для ФДТ одобрены и другие фотосенсибилизаторы, такие как 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК), которая одобрена для хирургического лечения рака головного мозга. Как и порфимер натрия, 5-АЛК является предшественником гема, действуя по тому же фотодинамическому механизму. При введении 5-АЛК или порфимер натрия накапливает протопорфирин IX (PpIX) в определенных клетках (например, раковых клетках), а воздействие света (630 нм) активирует PpIX для генерации свободных радикалов кислорода, разрушая опухолевую ткань. 5-АЛК была одобрена FDA США и FDA Тайваня для хирургии рака головного мозга, а клинические испытания продемонстрировали ее безопасность при других видах рака, таких как рак мочевого пузыря и пищевода.

По сравнению с порфимером натрия, 5-АЛК имеет тот же терапевтический механизм, но более короткий период полувыведения. Его можно принимать перорально за 2–4 часа до лечения, требуется всего лишь один день после лечения, и он более экономичен. Это побудило нас предложить это клиническое исследование по замене порфимера натрия на 5-АЛК для нашего нового подхода ФДТ к лечению периферических опухолей легких.