Transbronkeaalinen uusi PDT perifeerinen keuhkokasvaimen ablaatio 5-ALA:lla (5ALA-TBPDT)

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on kehittää innovatiivinen fotodynaaminen hoito (PDT) lähestymistapa perifeeristen keuhkokasvaimien hoitoon. Nykyisiä keuhkokasvainten (joko primaarisen keuhkosyövän tai muiden pahanlaatuisten kasvainten etäpesäkkeiden) hoitoja ovat leikkaus, kemoterapia (mukaan lukien kohdennettu ja immunoterapia) ja sädehoito. Hoidon valinta riippuu kasvaimen koosta, vaiheesta, geneettisestä profiilista ja potilaan fyysisestä tilasta sopivimman lähestymistavan varmistamiseksi.

Varhaisen vaiheen perifeeristen keuhkokasvaimien osalta lääketieteen tekniikan jatkuva tavoite on kehittää minimaalisesti invasiivisia hoitomenetelmiä, jotka voisivat mahdollisesti korvata olemassa olevat kirurgiset tekniikat, jopa ne, jotka ovat minimaalisesti invasiivisia. Uusia hoitoja, kuten tietokonetomografialla (CT) ohjattu perkutaaninen ablaatio, bronkoskooppisesti ohjattu radiotaajuusablaatio (RFA), mikroaaltoablaatio ja fotodynaaminen hoito (PDT), tutkitaan aktiivisesti pahanlaatuisten keuhkokasvaimien minimaalisesti invasiiviseen hoitoon ilman viiltoja.

PDT käyttää erikoistunutta valolle herkistävää lääkettä, joka kertyy selektiivisesti syöpäsoluihin. Kun lääke altistetaan tietylle valon aallonpituudelle, lääke aktivoituu, jolloin syntyy vapaita radikaaleja, jotka tuhoavat kasvainsoluja. Tällä hetkellä PDT:tä sovelletaan keskushengitysteiden varhaisen vaiheen keuhkosyöpiin tai pitkälle edenneisiin kasvaimiin, jotka aiheuttavat hengitysteiden tukkeutumista. Lääketieteellisen tekniikan edistymisen ansiosta elektromagneettinen navigointibronkoskopia (EMB) hybridileikkaussalissa (Hybrid OR) voi ohjata fotodynaamisia hoitokuituja suoraan kasvainkohtaan tarkkaa hoitoa varten. Tällä hetkellä on kolme kliinistä tutkimusta (Concordia Yhdysvalloissa, Tokion lääketieteellinen yliopisto Japanissa ja National Taiwan University Hospital), joissa tutkitaan keuhkosyövän PDT:tä.

Näiden tutkimusten alustavat havainnot viittaavat siihen, että PDT on turvallinen ja tehokas, mutta sillä on rajoituksia. Vaikka hoitokuidut voidaan ohjata tarkasti kasvaimeen, valon tunkeutumissyvyys on rajallinen, ja sen halkaisija on vain 1,5–2 cm. Tämän seurauksena tarvitaan useita ohjattuja valoaltistusta koko kasvaimen alueen peittämiseksi täydellisen parantavan resektion saavuttamiseksi, mikä lisää toimenpiteen monimutkaisuutta.

Valo kulkee suoria linjoja ja kohdatessaan kudokseen vaikuttaa kolme vaikutusta: tunkeutuminen, absorptio ja heijastus, jotka rajoittavat sen tunkeutumista kudoksiin. Vuonna 2003 tohtori Friedberg Yhdysvalloissa ehdotti uutta valoaltistusmenetelmää. Hän infusoi korkean taitekertoimen omaavia aineita, kuten mineraaliöljyä, hengitysteihin, jolloin valo heijastui ja levisi keuhkoputkien seinämiä pitkin, mikä mahdollisti suuremman kudospeiton suoraviivaisen siirtymisen lisäksi. Mineraaliöljy voi kuitenkin aiheuttaa vakavan keuhkotulehduksen (lipoidikeuhkokuume), jos se imeytyy hengitysteihin, mikä rajoittaa sen kliinistä käyttöä.

Tutkimusryhmämme havaitsi, että Lipiodol, unikonsiemenöljy sekoitettuna jodi-ioneihin (RI: 1,47), jota käytetään laajalti lymfaattisen kuvantamisen ja maksakasvaimen embolisaatiossa, voisi olla sopiva korvike mineraaliöljylle. Lipiodolia on käytetty useiden vuosien ajan hengitysteiden infuusiona keuhkokasvainten visualisointiin, ja vaikka keuhkokuumeesta on raportoitu komplikaatioina, potilaat toipuvat yleensä täysin lyhytaikaisella tavanomaisella hoidolla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että edes 20 ml:aan infusoituna bronkoskopian avulla Lipiodol ei aiheuta vakavia komplikaatioita, joten se on lupaava ehdokas uusille PDT-menetelmille valonläpäisyrajoitusten voittamiseksi.

Tämän periaatteen perusteella tutkimusryhmämme ehdotti sähkömagneettisen navigointibronkoskopian käyttöä lipiodolin infusoimiseksi keuhkoputken segmenttiin lähellä perifeerisiä keuhkokasvaimia. Kun kasvain peitetään kokonaan Lipiodolilla, proksimaalisiin hengitysteihin sovellettu valoaltistushoito sallisi valon päästä Lipiodolilla infusoituun keuhkokudokseen, mukaan lukien kasvain ja sitä syöttävät mikrovaskulaariset ja imukudosrakenteet. Tämä tappaisi selektiivisesti kasvaimen ja mahdolliset varhaiset mikroetäpesäkkeet.

Suoritimme sarjan prekliinisiä tutkimuksia käyttäen sikoja malleina ja osoitimme, että Lipiodolia voidaan infusoida perifeeriselle keuhkokasvainalueelle bronkoskopian avulla. Lisäksi PDT 200 J/cm (400 mW/cm 500 sekuntia) oli turvallinen lipiodolia sisältävissä keuhkokudoksissa.

Yhdysvaltain monikeskuskliininen tutkimus (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT02916745) tutkii perifeeristen keuhkokasvaimien PDT:tä. Tässä tutkimuksessa potilaat saavat suonensisäisen Photofrin-injektion (2 mg/kg) 48 tuntia ennen hoitoa. Käyttämällä EMB:tä ja endobronkiaalista ultraääntä (EBUS) hoitokuitu työnnetään kasvaimeen valolle altistamista varten (200 J/cm, 400 mW/cm 500 sekunnin ajan). Tammikuuhun 2019 mennessä viisi potilasta oli otettu mukaan ilman vakavia komplikaatioita, mikä vahvistaa tämän lähestymistavan turvallisuuden ja toteutettavuuden. Tämän tutkimuksen pohjalta tiimimme ehdotti kliinistä pilottitutkimusta uuden PDT-menetelmämme turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi perifeeristen keuhkokasvainten hoidossa.

Lokakuusta 2021 helmikuuhun 2022 päättyi kolme kliinistä tapausta, joissa vähintään kuukauden seuranta osoitti, että hoito oli turvallinen ja toteutettavissa. Kaikki potilaat suorittivat hoidon onnistuneesti ilman akuutteja vakavia komplikaatioita. Yksi potilas kuoli kuusi viikkoa hoidon jälkeen taudin etenemiseen, mikä ei liittynyt hoidon komplikaatioihin. Rajoitettu hoitovaikutus saattaa johtua turvallisuussyistä käytetystä alhaisesta valoannoksesta, koska kasvaimen väheneminen ei ollut merkittävää seurannassa. Yhden potilaan patologia osoitti kuitenkin osittaista tuumorinekroosia, ja ympäröivä normaali keuhkokudos osoitti vain lievää tulehdusta, mikä osoittaa, että valoaltistusmenetelmä ei aiheuttanut merkittävää vahinkoa normaalille kudokselle ja sillä oli jonkin verran terapeuttista vaikutusta. Lisää kliinisiä tutkimuksia tarvitaan optimaalisen valoannoksen määrittämiseksi.

NCT02916745-tutkimuksessa kaksi tapausta sai useita valoaltistusta eri kulmista (yksi tapaus kolmella ja toisessa neljällä), ilman merkittäviä komplikaatioita. Tohtori Allison raportoi tapauksesta, jossa potilas, joka ei kyennyt saamaan standardihoitoa, sai kaksi valoaltistusta 48 tunnin välein ilman komplikaatioita ja positiivista lopputulosta. Perustuen vuoden 2022 yhden istunnon tutkimukseemme, joka ei osoittanut komplikaatioita, suoritamme parhaillaan kliinistä tutkimusta samalla valoannoksella (vahvistettu, ettei se aiheuta lämpövaurioita tai keuhkovaurioita), mutta jossa käytetään useita valoaltistusta eri kulmista. Testaamme myös lisävaloaltistusta 48 tuntia myöhemmin määrittääksemme tämän lähestymistavan toteutettavuuden.

Natriumporfimeerin lisäksi muita valoherkistäviä aineita on hyväksytty PDT:hen, kuten 5-aminolevuliinihappo (5-ALA), joka on hyväksytty aivosyövän leikkaukseen. Kuten natriumporfimeeri, 5-ALA on hemin esiaste, joka toimii saman fotodynaamisen mekanismin kautta. Annettaessa 5-ALA tai natriumporfimeeri kerää protoporfyriini IX:ää (PpIX) tiettyihin soluihin (esim. syöpäsoluihin), ja valoaltistus (630 nm) aktivoi PpIX:n synnyttämään vapaita happiradikaaleja, mikä tuhoaa kasvainkudoksen. Yhdysvaltain FDA ja Taiwanin FDA on hyväksynyt 5-ALA:n aivosyöpäkirurgiaan, ja kliiniset tutkimukset osoittavat sen turvallisuuden muissa syövissä, kuten virtsarakon ja ruokatorven syövissä.

Natriumporfimeeriin verrattuna 5-ALA:lla on sama terapeuttinen mekanismi, mutta lyhyempi puoliintumisaika. Se voidaan ottaa suun kautta 2-4 tuntia ennen hoitoa, vaatii vain yhden päivän hoidon jälkeisen valon välttämisen ja on kustannustehokkaampi. Tämä on johtanut siihen, että olemme ehdottaneet tätä kliinistä tutkimusta natriumporfimeerin korvaamiseksi 5-ALA:lla uudessa PDT-menetelmässämme perifeeristen keuhkokasvainten hoidossa.