Ablation transbronchéale de tumeur pulmonaire périphérique par PDT avec 5-ALA (5ALA-TBPDT)

L'objectif principal de cette étude est de développer une approche innovante de thérapie photodynamique (PDT) pour le traitement des tumeurs pulmonaires périphériques. Les traitements actuels des tumeurs du poumon (cancer primitif du poumon ou métastases d'autres tumeurs malignes) comprennent la chirurgie, la chimiothérapie (y compris la thérapie ciblée et l'immunothérapie) et la radiothérapie. Le choix du traitement dépend de la taille de la tumeur, de son stade, du profil génétique et de la condition physique du patient afin de garantir l'approche la plus appropriée.

Pour les tumeurs pulmonaires périphériques à un stade précoce, l’objectif actuel de la technologie médicale est de développer des méthodes de traitement mini-invasives qui pourraient potentiellement remplacer les techniques chirurgicales existantes, même celles qui sont mini-invasives. Les traitements émergents tels que l'ablation percutanée guidée par tomodensitométrie (CT), l'ablation par radiofréquence guidée par bronchoscopie (RFA), l'ablation par micro-ondes et la thérapie photodynamique (PDT) font l'objet de recherches actives pour une prise en charge mini-invasive des tumeurs malignes du poumon sans nécessiter d'incisions.

La PDT utilise un médicament photosensibilisant spécialisé qui s’accumule sélectivement dans les cellules cancéreuses. Lorsqu’il est exposé à une longueur d’onde spécifique de lumière, le médicament est activé, générant des radicaux libres qui détruisent les cellules tumorales. Actuellement, la PDT est appliquée aux cancers du poumon à un stade précoce des voies respiratoires centrales ou aux tumeurs avancées provoquant une obstruction des voies respiratoires. Grâce aux progrès de la technologie médicale, la bronchoscopie à navigation électromagnétique (EMB) dans une salle d'opération hybride (Hybrid OR) peut guider les fibres de thérapie photodynamique directement vers le site de la tumeur pour un traitement précis. Il existe actuellement trois essais cliniques (menés par Concordia aux États-Unis, par l'Université médicale de Tokyo au Japon et par l'hôpital universitaire national de Taiwan) portant sur la PDT pour le cancer du poumon.

Les premiers résultats de ces essais suggèrent que la PDT est sûre et efficace, mais qu'elle présente des limites. Bien que les fibres de traitement puissent être guidées avec précision vers la tumeur, la profondeur de pénétration de la lumière est limitée, atteignant seulement 1,5 à 2 cm de diamètre. En conséquence, plusieurs expositions à la lumière guidée sont nécessaires pour couvrir toute la zone tumorale afin d’obtenir une résection curative complète, ce qui augmente la complexité de la procédure.

La lumière se propage en lignes droites et, lorsqu’elle rencontre les tissus, subit trois effets : pénétration, absorption et réflexion, qui limitent sa pénétration dans les tissus. En 2003, le Dr Friedberg aux États-Unis a proposé une nouvelle méthode d’exposition à la lumière. Il a infusé des substances à indice de réfraction élevé telles que de l'huile minérale dans les voies respiratoires, permettant à la lumière de se réfléchir et de se propager le long des parois bronchiques, permettant ainsi une plus grande couverture tissulaire au-delà de la transmission en ligne droite. Cependant, l’huile minérale peut provoquer une inflammation pulmonaire grave (pneumonie lipoïde) si elle est aspirée dans les voies respiratoires, limitant ainsi son application clinique.

Notre équipe de recherche a découvert que le Lipiodol, une huile de graines de pavot mélangée à des ions iode (RI : 1,47), largement utilisée en imagerie lymphatique et en embolisation de tumeurs hépatiques, pourrait constituer un substitut approprié à l'huile minérale. Le lipiodol est utilisé depuis de nombreuses années en perfusion dans les voies respiratoires pour la visualisation des tumeurs pulmonaires, et bien que des cas de pneumonie comme complication aient été signalés, les patients se rétablissent généralement complètement avec un traitement conventionnel à court terme. Des études ont montré que même lorsqu'il est perfusé jusqu'à 20 ml par bronchoscopie, le Lipiodol n'entraîne pas de complications graves, ce qui en fait un candidat prometteur pour de nouvelles méthodes PDT permettant de surmonter les limitations de pénétration de la lumière.

Sur la base de ce principe, notre équipe de recherche a proposé d'utiliser la bronchoscopie de navigation électromagnétique pour perfuser du Lipiodol dans le segment bronchique proche des tumeurs pulmonaires périphériques. En enveloppant complètement la tumeur dans du Lipiodol, la thérapie par exposition à la lumière appliquée aux voies respiratoires proximales permettrait à la lumière d'atteindre le tissu pulmonaire infusé de Lipiodol, y compris la tumeur et ses structures microvasculaires et lymphatiques. Cela tuerait sélectivement la tumeur et les éventuelles micro-métastases précoces.

Nous avons mené une série d'essais précliniques en utilisant des porcs comme modèles, démontrant que le Lipiodol peut être perfusé dans la région tumorale périphérique du poumon par bronchoscopie. De plus, une PDT de 200 J/cm (400 mW/cm pendant 500 secondes) était sans danger dans les tissus pulmonaires contenant du Lipiodol.

Un essai clinique multicentrique américain (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT02916745) étudie la PDT pour les tumeurs pulmonaires périphériques. Dans cet essai, les patients reçoivent une injection intraveineuse de Photofrin (2 mg/kg) 48 heures avant le traitement. À l’aide de l’EMB et de l’échographie endobronchique (EBUS), la fibre de traitement est insérée dans la tumeur pour une exposition à la lumière (200 J/cm, 400 mW/cm pendant 500 secondes). En janvier 2019, cinq patients avaient été recrutés sans aucune complication grave signalée, confirmant la sécurité et la faisabilité de cette approche. S'appuyant sur cette étude, notre équipe a proposé un essai clinique pilote pour évaluer la sécurité et l'efficacité de notre nouvelle méthode PDT pour les tumeurs pulmonaires périphériques.

D’octobre 2021 à février 2022, trois cas cliniques ont été complétés, avec au moins un mois de suivi indiquant que le traitement était sûr et réalisable. Tous les patients ont terminé avec succès le traitement sans complications aiguës graves. Un patient est décédé six semaines après le traitement en raison de la progression de la maladie, sans rapport avec les complications du traitement. L'effet limité du traitement peut être dû à la faible dose de lumière utilisée pour des raisons de sécurité, dans la mesure où la réduction de la tumeur n'a pas été significative au cours du suivi. Cependant, la pathologie d'un patient a montré une nécrose tumorale partielle et le tissu pulmonaire normal environnant n'a présenté qu'une légère inflammation, ce qui indique que la méthode d'exposition à la lumière n'a pas causé de dommages significatifs aux tissus normaux et a eu un certain effet thérapeutique. D’autres essais cliniques sont nécessaires pour déterminer le dosage optimal de lumière.

Dans l’essai NCT02916745, deux cas ont reçu plusieurs expositions à la lumière sous différents angles (un cas avec trois séances et un autre avec quatre), sans complications significatives. Le Dr Allison a rapporté un cas où un patient incapable de suivre un traitement standard a reçu deux expositions à la lumière à 48 heures d'intervalle, sans complications et avec un résultat positif. Sur la base de notre essai en une seule séance de 2022, qui n'a montré aucune complication, nous menons actuellement un essai clinique avec le même dosage de lumière (il a été confirmé qu'il ne provoque pas de lésions thermiques ni de lésions pulmonaires) mais en utilisant plusieurs expositions à la lumière sous différents angles. Nous testons également une exposition supplémentaire à la lumière 48 heures plus tard pour déterminer la faisabilité de cette approche.

Outre le porfimère de sodium, d'autres photosensibilisateurs ont été approuvés pour la PDT, tels que l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA), qui est approuvé pour la chirurgie du cancer du cerveau. Comme le porfimère de sodium, le 5-ALA est un précurseur de l'hème, agissant selon le même mécanisme photodynamique. Lorsqu'il est administré, le 5-ALA ou Porfimer de sodium accumule la protoporphyrine IX (PpIX) dans certaines cellules (par exemple, les cellules cancéreuses) et l'exposition à la lumière (630 nm) active la PpIX pour générer des radicaux libres d'oxygène, détruisant ainsi le tissu tumoral. Le 5-ALA a été approuvé par la FDA américaine et la FDA taïwanaise pour la chirurgie du cancer du cerveau, et des essais cliniques ont démontré son innocuité dans d'autres cancers tels que le cancer de la vessie et de l'œsophage.

Comparé au porfimère de sodium, le 5-ALA possède le même mécanisme thérapeutique mais une demi-vie plus courte. Il peut être pris par voie orale 2 à 4 heures avant le traitement, ne nécessite qu'un jour d'évitement de la lumière après le traitement et est plus rentable. Cela nous a amené à proposer cet essai clinique pour remplacer le porfimère de sodium par du 5-ALA pour notre nouvelle approche PDT du traitement des tumeurs pulmonaires périphériques.