Ablazione transbroncheale del tumore polmonare periferico PDT con 5-ALA (5ALA-TBPDT)

L'obiettivo primario di questo studio è sviluppare un approccio innovativo di terapia fotodinamica (PDT) per il trattamento dei tumori polmonari periferici. Gli attuali trattamenti per i tumori polmonari (cancro polmonare primario o metastasi da altri tumori maligni) comprendono la chirurgia, la chemioterapia (inclusa l'immunoterapia mirata) e la radioterapia. La scelta del trattamento dipende dalle dimensioni del tumore, dallo stadio, dal profilo genetico e dalle condizioni fisiche del paziente per garantire l'approccio più appropriato.

Per i tumori polmonari periferici in stadio iniziale, l’obiettivo costante della tecnologia medica è quello di sviluppare metodi di trattamento minimamente invasivi che potrebbero potenzialmente sostituire le tecniche chirurgiche esistenti, anche quelle minimamente invasive. Trattamenti emergenti come l'ablazione percutanea guidata da tomografia computerizzata (CT), l'ablazione con radiofrequenza (RFA) guidata da broncoscopia, l'ablazione con microonde e la terapia fotodinamica (PDT) sono oggetto di ricerca attiva per la gestione minimamente invasiva dei tumori polmonari maligni senza la necessità di incisioni.

La PDT utilizza un farmaco fotosensibilizzante specializzato che si accumula selettivamente nelle cellule tumorali. Quando esposto a una specifica lunghezza d'onda della luce, il farmaco si attiva, generando radicali liberi che distruggono le cellule tumorali. Attualmente, la PDT viene applicata ai tumori polmonari in stadio iniziale delle vie aeree centrali o ai tumori avanzati che causano ostruzione delle vie aeree. Con i progressi della tecnologia medica, la broncoscopia a navigazione elettromagnetica (EMB) in una sala operatoria ibrida (sala operatoria ibrida) può guidare le fibre della terapia fotodinamica direttamente al sito del tumore per un trattamento preciso. Attualmente sono in corso tre studi clinici (condotti dalla Concordia negli Stati Uniti, dalla Tokyo Medical University in Giappone e dal National Taiwan University Hospital) che studiano la PDT per il cancro del polmone.

I risultati iniziali di questi studi suggeriscono che la PDT è sicura ed efficace ma presenta dei limiti. Sebbene le fibre di trattamento possano essere guidate con precisione verso il tumore, la profondità di penetrazione della luce è limitata, raggiungendo solo 1,5-2 cm di diametro. Di conseguenza, sono necessarie più esposizioni luminose guidate per coprire l’intera area del tumore per ottenere una resezione curativa completa, il che aumenta la complessità della procedura.

La luce viaggia in linea retta e, quando incontra i tessuti, subisce tre effetti: penetrazione, assorbimento e riflessione, che ne limitano la penetrazione nei tessuti. Nel 2003, il dottor Friedberg negli Stati Uniti ha proposto un nuovo metodo di esposizione alla luce. Ha infuso sostanze ad alto indice di rifrazione come l'olio minerale nelle vie aeree, consentendo alla luce di riflettere e propagarsi lungo le pareti bronchiali, consentendo una maggiore copertura dei tessuti oltre la trasmissione in linea retta. Tuttavia, l’olio minerale può causare grave infiammazione polmonare (polmonite lipoide) se aspirato nelle vie aeree, limitandone l’applicazione clinica.

Il nostro gruppo di ricerca ha scoperto che il Lipiodol, un olio di semi di papavero mescolato con ioni di iodio (RI: 1,47), ampiamente utilizzato nell'imaging linfatico e nell'embolizzazione dei tumori epatici, potrebbe essere un sostituto adeguato dell'olio minerale. Il lipiodol è stato utilizzato per molti anni nell'infusione delle vie aeree per la visualizzazione del tumore polmonare e, sebbene siano stati segnalati casi di polmonite come complicazione, i pazienti generalmente guariscono completamente con un trattamento convenzionale a breve termine. Gli studi hanno dimostrato che anche se infuso fino a 20 ml tramite broncoscopia, il Lipiodol non causa gravi complicazioni, rendendolo un candidato promettente per nuovi metodi PDT per superare i limiti di penetrazione della luce.

Sulla base di questo principio, il nostro gruppo di ricerca ha proposto di utilizzare la broncoscopia a navigazione elettromagnetica per infondere Lipiodol nel segmento bronchiale vicino ai tumori polmonari periferici. Avvolgendo completamente il tumore nel Lipiodol, la terapia di esposizione alla luce applicata alle vie aeree prossimali consentirebbe alla luce di raggiungere il tessuto polmonare infuso con Lipiodol, compreso il tumore e la sua microvascolarizzazione e le strutture linfatiche. Ciò ucciderebbe selettivamente il tumore e le potenziali micrometastasi precoci.

Abbiamo condotto una serie di studi preclinici utilizzando suini come modelli, dimostrando che il Lipiodol può essere infuso nella regione periferica del tumore polmonare tramite broncoscopia. Inoltre, la PDT con 200 J/cm (400 mW/cm per 500 secondi) era sicura nei tessuti polmonari contenenti Lipiodol.

Uno studio clinico multicentrico statunitense (ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT02916745) sta studiando la PDT per i tumori polmonari periferici. In questo studio, i pazienti ricevono un'iniezione endovenosa di Photofrin (2 mg/kg) 48 ore prima del trattamento. Utilizzando l'EMB e l'ecografia endobronchiale (EBUS), la fibra di trattamento viene inserita nel tumore per l'esposizione alla luce (200 J/cm, 400 mW/cm per 500 secondi). A gennaio 2019, cinque pazienti erano stati arruolati senza che fossero state segnalate complicanze gravi, confermando la sicurezza e la fattibilità di questo approccio. Basandosi su questo studio, il nostro team ha proposto uno studio clinico pilota per valutare la sicurezza e l’efficacia del nostro nuovo metodo PDT per i tumori polmonari periferici.

Da ottobre 2021 a febbraio 2022 sono stati completati tre casi clinici, con almeno un mese di follow-up che indicava che il trattamento era sicuro e fattibile. Tutti i pazienti hanno completato con successo il trattamento senza complicanze acute gravi. Un paziente è deceduto sei settimane dopo il trattamento a causa della progressione della malattia, non correlata alle complicanze del trattamento. L’effetto limitato del trattamento potrebbe essere dovuto al basso dosaggio di luce utilizzato per ragioni di sicurezza, poiché la riduzione del tumore non è stata significativa nel follow-up. Tuttavia, la patologia di un paziente mostrava una necrosi tumorale parziale e il tessuto polmonare normale circostante mostrava solo una lieve infiammazione, indicando che il metodo di esposizione alla luce non causava danni significativi al tessuto normale e aveva qualche effetto terapeutico. Sono necessari ulteriori studi clinici per determinare il dosaggio ottimale della luce.

Nello studio NCT02916745, due casi hanno ricevuto esposizioni multiple alla luce da diverse angolazioni (un caso con tre sessioni e un altro con quattro), senza complicazioni significative. Il dottor Allison ha riportato un caso in cui un paziente non in grado di sottoporsi al trattamento standard ha ricevuto due esposizioni alla luce a distanza di 48 ore l'una dall'altra, senza complicazioni e con un esito positivo. Sulla base del nostro studio in una singola sessione del 2022, che non ha mostrato complicazioni, stiamo attualmente conducendo uno studio clinico con lo stesso dosaggio di luce (confermato non causare lesioni termiche o danni polmonari) ma impiegando più esposizioni di luce da diverse angolazioni. Stiamo anche testando un'ulteriore esposizione alla luce 48 ore dopo per determinare la fattibilità di questo approccio.

Oltre al sodio porfimer, altri fotosensibilizzatori sono stati approvati per la PDT, come l'acido 5-aminolevulinico (5-ALA), che è approvato per la chirurgia del cancro al cervello. Come il Sodio Porfimer, il 5-ALA è un precursore dell'eme, agendo attraverso lo stesso meccanismo fotodinamico. Quando somministrato, il 5-ALA o Porfimer di sodio accumula la protoporfirina IX (PpIX) in alcune cellule (ad esempio, cellule tumorali) e l'esposizione alla luce (630 nm) attiva PpIX per generare radicali liberi dell'ossigeno, distruggendo il tessuto tumorale. Il 5-ALA è stato approvato dalla FDA statunitense e dalla FDA di Taiwan per la chirurgia del cancro al cervello, con studi clinici che ne hanno dimostrato la sicurezza in altri tumori come il cancro della vescica e dell'esofago.

Rispetto al Sodio Porfimer, il 5-ALA possiede lo stesso meccanismo terapeutico ma un'emivita più breve. Può essere assunto per via orale 2-4 ore prima del trattamento, richiede solo un giorno di assenza di luce post-trattamento ed è più conveniente. Ciò ci ha portato a proporre questo studio clinico per sostituire il porfimer di sodio con 5-ALA per il nostro nuovo approccio PDT al trattamento dei tumori polmonari periferici.