Przezoskrzelowa nowatorska ablacja obwodowego guza płuc metodą PDT za pomocą 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Głównym celem tego badania jest opracowanie innowacyjnej terapii fotodynamicznej (PDT) w leczeniu obwodowych guzów płuc. Obecne metody leczenia nowotworów płuc (pierwotnego raka płuc lub przerzutów innych nowotworów złośliwych) obejmują operację, chemioterapię (w tym terapię celowaną i immunoterapię) oraz radioterapię. Wybór leczenia zależy od wielkości guza, jego stadium, profilu genetycznego i stanu fizycznego pacjenta, aby zapewnić najwłaściwsze podejście.

W przypadku obwodowych guzów płuc we wczesnym stadium ciągłym celem technologii medycznej jest opracowanie minimalnie inwazyjnych metod leczenia, które mogłyby potencjalnie zastąpić istniejące techniki chirurgiczne, nawet te małoinwazyjne. Nowe metody leczenia, takie jak ablacja przezskórna pod kontrolą tomografii komputerowej (CT), ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą bronchoskopii (RFA), ablacja mikrofalowa i terapia fotodynamiczna (PDT), są przedmiotem aktywnych badań nad minimalnie inwazyjnym leczeniem złośliwych guzów płuc bez konieczności wykonywania nacięć.

PDT wykorzystuje specjalistyczny lek fotouczulający, który selektywnie gromadzi się w komórkach nowotworowych. Pod wpływem światła o określonej długości fali lek ulega aktywacji, generując wolne rodniki, które niszczą komórki nowotworowe. Obecnie PDT stosuje się w leczeniu wczesnych stadiów raka płuc ośrodkowych dróg oddechowych lub zaawansowanych nowotworów powodujących niedrożność dróg oddechowych. Dzięki postępowi technologii medycznej bronchoskopia z nawigacją elektromagnetyczną (EMB) w hybrydowej sali operacyjnej (Hybrid OR) może prowadzić włókna terapii fotodynamicznej bezpośrednio do miejsca guza w celu precyzyjnego leczenia. Obecnie prowadzone są trzy badania kliniczne (przez firmę Concordia w USA, Uniwersytet Medyczny w Tokio w Japonii i Narodowy Szpital Uniwersytecki w Tajwanie) oceniające PDT w leczeniu raka płuc.

Wstępne wyniki tych badań sugerują, że PDT jest bezpieczna i skuteczna, ale ma ograniczenia. Chociaż włókna lecznicze można dokładnie poprowadzić do guza, głębokość penetracji światła jest ograniczona i sięga jedynie 1,5 do 2 cm średnicy. W rezultacie konieczne jest wielokrotne naświetlanie światłem kierowanym, aby pokryć cały obszar guza, aby uzyskać całkowitą resekcję leczniczą, co zwiększa złożoność procedury.

Światło rozchodzi się po liniach prostych i napotykając tkankę, podlega trzem efektom: penetracji, absorpcji i odbiciu, które ograniczają jego penetrację przez tkankę. W 2003 roku dr Friedberg ze Stanów Zjednoczonych zaproponował nowatorską metodę ekspozycji na światło. Wprowadził do dróg oddechowych substancje o wysokim współczynniku załamania światła, takie jak olej mineralny, umożliwiając światłu odbijanie się i rozprzestrzenianie wzdłuż ścian oskrzeli, umożliwiając większe pokrycie tkanki poza transmisją w linii prostej. Jednakże olej mineralny może powodować ciężkie zapalenie płuc (lipidowe zapalenie płuc), jeśli zostanie aspirowany do dróg oddechowych, co ogranicza jego zastosowanie kliniczne.

Nasz zespół badawczy odkrył, że Lipiodol, olej z nasion maku zmieszany z jonami jodu (RI: 1,47), szeroko stosowany w obrazowaniu limfatycznym i embolizacji nowotworów wątroby, może być odpowiednim substytutem oleju mineralnego. Lipiodol stosowano od wielu lat we wlewie do dróg oddechowych w celu uwidocznienia nowotworu płuc i choć istnieją doniesienia o zapaleniu płuc jako powikłaniu, pacjenci na ogół wracają do zdrowia po krótkotrwałym leczeniu konwencjonalnym. Badania wykazały, że nawet podany we wlewie do 20 ml metodą bronchoskopii Lipiodol nie powoduje poważnych powikłań, co czyni go obiecującym kandydatem na nowatorskie metody PDT umożliwiające pokonanie ograniczeń przenikania światła.

W oparciu o tę zasadę nasz zespół badawczy zaproponował zastosowanie bronchoskopii z nawigacją elektromagnetyczną do wlewu Lipiodolu do odcinka oskrzeli w pobliżu obwodowych guzów płuc. Dzięki całkowitemu otoczeniu guza lipiodolem terapia ekspozycją na światło zastosowana do proksymalnych dróg oddechowych umożliwi dotarcie światła do tkanki płuc zawierającej lipiodol, w tym guza oraz zaopatrujących go naczyń mikrokrążeniowych i struktur limfatycznych. Spowodowałoby to selektywne zniszczenie guza i potencjalnych wczesnych mikroprzerzutów.

Przeprowadziliśmy serię badań przedklinicznych, wykorzystując świnie jako modele, wykazując, że Lipiodol można podawać w postaci infuzji do obwodowego obszaru nowotworu płuc za pomocą bronchoskopii. Co więcej, PDT o energii 200 J/cm (400 mW/cm przez 500 sekund) była bezpieczna w tkankach płuc zawierających lipiodol.

Wieloośrodkowe badanie kliniczne w USA (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT02916745) bada PDT pod kątem obwodowych guzów płuc. W tym badaniu pacjenci otrzymują dożylny zastrzyk leku Photofrin (2 mg/kg) na 48 godzin przed leczeniem. Za pomocą EMB i ultrasonografii wewnątrzoskrzelowej (EBUS) włókno lecznicze wprowadza się do guza w celu naświetlenia (200 J/cm, 400 mW/cm przez 500 sekund). Do stycznia 2019 r. do badania włączono pięciu pacjentów, u których nie zgłoszono żadnych poważnych powikłań, co potwierdza bezpieczeństwo i wykonalność tego podejścia. Opierając się na tym badaniu, nasz zespół zaproponował pilotażowe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności naszej nowatorskiej metody PDT w leczeniu obwodowych guzów płuc.

Od października 2021 r. do lutego 2022 r. zakończono trzy przypadki kliniczne, a co najmniej miesięczna obserwacja wykazała, że ​​leczenie jest bezpieczne i wykonalne. Wszyscy pacjenci pomyślnie zakończyli leczenie bez ostrych i ciężkich powikłań. Jeden pacjent zmarł sześć tygodni po leczeniu z powodu postępu choroby niezwiązanej z powikłaniami leczenia. Ograniczony efekt leczenia może wynikać z małej dawki światła stosowanej ze względów bezpieczeństwa, ponieważ w okresie obserwacji nie stwierdzono znaczącej redukcji guza. Jednakże patologia jednego pacjenta wykazała częściową martwicę nowotworu, a otaczająca zdrowa tkanka płuc wykazywała jedynie łagodny stan zapalny, co wskazuje, że metoda ekspozycji na światło nie spowodowała znaczących uszkodzeń prawidłowej tkanki i miała pewien efekt terapeutyczny. Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu określenia optymalnej dawki światła.

W badaniu NCT02916745 dwa przypadki poddano wielokrotnej ekspozycji na światło pod różnymi kątami (jeden przypadek z trzema sesjami, drugi z czterema), bez znaczących powikłań. Dr Allison opisała przypadek pacjenta, który nie mógł przejść standardowego leczenia, otrzymał dwie ekspozycje na światło w odstępie 48 godzin, bez powikłań i z pozytywnym wynikiem. Na podstawie naszego badania przeprowadzonego w jednej sesji w 2022 r., które nie wykazało żadnych powikłań, prowadzimy obecnie badanie kliniczne z tą samą dawką światła (potwierdzono, że nie powoduje uszkodzeń termicznych ani uszkodzeń płuc), ale z wielokrotną ekspozycją na światło pod różnymi kątami. Testujemy również dodatkową ekspozycję na światło 48 godzin później, aby określić wykonalność tego podejścia.

Oprócz porfimeru sodu do terapii PDT zatwierdzono inne fotouczulacze, takie jak kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA), który jest zatwierdzony do stosowania w chirurgii raka mózgu. Podobnie jak porfimer sodu, 5-ALA jest prekursorem hemu, działającym poprzez ten sam mechanizm fotodynamiczny. Po podaniu 5-ALA lub porfimer sodu gromadzi protoporfirynę IX (PpIX) w niektórych komórkach (np. komórkach nowotworowych), a ekspozycja na światło (630 nm) aktywuje PpIX do wytwarzania wolnych rodników tlenowych, niszczących tkankę nowotworową. 5-ALA został zatwierdzony przez amerykańską FDA i tajwańską FDA do stosowania w chirurgii raka mózgu, a badania kliniczne wykazały jego bezpieczeństwo w leczeniu innych nowotworów, takich jak rak pęcherza moczowego i przełyku.

W porównaniu z porfimerem sodu, 5-ALA ma ten sam mechanizm terapeutyczny, ale krótszy okres półtrwania. Można go przyjmować doustnie na 2–4 ​​godziny przed zabiegiem, wymaga tylko jednego dnia unikania światła po zabiegu i jest bardziej opłacalny. To skłoniło nas do zaproponowania tego badania klinicznego mającego na celu zastąpienie porfimeru sodu 5-ALA w naszym nowatorskim podejściu PDT do leczenia obwodowych nowotworów płuc.