Transbroncheální nová PDT ablace periferního plicního nádoru s 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Primárním cílem této studie je vyvinout inovativní přístup fotodynamické terapie (PDT) pro léčbu periferních plicních nádorů. Současná léčba plicních nádorů (buď primární rakoviny plic nebo metastáz z jiných maligních nádorů) zahrnuje chirurgický zákrok, chemoterapii (včetně cílené a imunoterapie) a radiační terapii. Volba léčby závisí na velikosti nádoru, stádiu, genetickém profilu a fyzickém stavu pacienta, aby byl zajištěn nejvhodnější přístup.

U časných stádií periferních plicních nádorů je trvalým cílem v lékařské technice vyvinout minimálně invazivní léčebné metody, které by mohly potenciálně nahradit stávající chirurgické techniky, a to i ty, které jsou minimálně invazivní. Nové způsoby léčby, jako je perkutánní ablace řízená počítačovou tomografií (CT), radiofrekvenční ablace řízená bronchoskopem (RFA), mikrovlnná ablace a fotodynamická terapie (PDT), jsou v aktivním výzkumu pro minimálně invazivní léčbu maligních plicních nádorů bez nutnosti řezů.

PDT používá specializované fotosenzibilizující léčivo, které se selektivně hromadí v rakovinných buňkách. Při vystavení specifické vlnové délce světla se léčivo aktivuje a vytváří volné radikály, které ničí nádorové buňky. V současné době se PDT používá u časných stadií rakoviny plic centrálních dýchacích cest nebo u pokročilých nádorů způsobujících obstrukci dýchacích cest. S pokrokem v lékařské technologii může elektromagnetická navigační bronchoskopie (EMB) na hybridním operačním sále (Hybrid OR) vést vlákna fotodynamické terapie přímo do místa nádoru pro přesnou léčbu. V současné době probíhají tři klinické studie (Concordia v USA, Tokyo Medical University v Japonsku a National Taiwan University Hospital), které zkoumají PDT na rakovinu plic.

Počáteční zjištění z těchto studií naznačují, že PDT je ​​bezpečná a účinná, ale má svá omezení. Ačkoli léčebná vlákna mohou být přesně vedena k nádoru, hloubka průniku světla je omezená a dosahuje pouze 1,5 až 2 cm v průměru. V důsledku toho je k dosažení kompletní kurativní resekce nutné vícenásobné řízené osvětlení k pokrytí celé oblasti nádoru, což zvyšuje složitost postupu.

Světlo se šíří v přímých liniích a při kontaktu s tkání podléhá třem účinkům: průniku, absorpci a odrazu, které omezují jeho průnik tkání. V roce 2003 navrhl Dr. Friedberg v USA novou metodu expozice světlu. Infuzí látek s vysokým indexem lomu, jako je minerální olej, do dýchacích cest, což umožnilo odrážet světlo a šířit se podél stěn průdušek, což umožnilo větší pokrytí tkání nad rámec přímého přenosu. Minerální olej však může způsobit těžký zánět plic (lipoidní pneumonie), pokud je vdechnut do dýchacích cest, což omezuje jeho klinickou aplikaci.

Náš výzkumný tým zjistil, že Lipiodol, makový olej smíchaný s ionty jódu (RI: 1,47), široce používaný při zobrazování lymfatických uzlin a embolizaci jaterních nádorů, by mohl být vhodnou náhradou minerálního oleje. Lipiodol se používá po mnoho let v infuzích dýchacích cest pro vizualizaci plicního nádoru, a i když byly hlášeny pneumonie jako komplikace, pacienti se obvykle plně zotavili krátkodobou konvenční léčbou. Studie ukázaly, že i když je Lipiodol podán bronchoskopicky v infuzi až do 20 ml, nezpůsobuje vážné komplikace, což z něj činí slibného kandidáta na nové metody PDT k překonání omezení pronikání světla.

Na základě tohoto principu náš výzkumný tým navrhl použití elektromagnetické navigační bronchoskopie k infuzi Lipiodolu do bronchiálního segmentu v blízkosti periferních plicních nádorů. Úplným obalem nádoru v Lipiodolu by světelná terapie aplikovaná na proximální dýchací cesty umožnila světlu proniknout do plicní tkáně s infuzí Lipiodolu, včetně nádoru a jeho zásobující mikrovaskulatury a lymfatických struktur. To by selektivně zabilo nádor a potenciální rané mikrometastázy.

Provedli jsme řadu předklinických studií s použitím prasat jako modelů, které prokázaly, že Lipiodol může být infundován do oblasti periferního plicního nádoru pomocí bronchoskopie. Kromě toho PDT s 200 J/cm (400 mW/cm po dobu 500 sekund) byla bezpečná v plicních tkáních obsahujících Lipiodol.

Multicentrická klinická studie v USA (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT02916745) zkoumá PDT pro periferní plicní nádory. V této studii pacienti dostávají intravenózní injekci Photofrinu (2 mg/kg) 48 hodin před léčbou. Pomocí EMB a endobronchiálního ultrazvuku (EBUS) se léčebné vlákno zavede do nádoru pro vystavení světlu (200 J/cm, 400 mW/cm po dobu 500 sekund). Do ledna 2019 bylo zařazeno pět pacientů bez hlášených závažných komplikací, což potvrzuje bezpečnost a proveditelnost tohoto přístupu. Na základě této studie náš tým navrhl pilotní klinickou studii k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti naší nové metody PDT pro periferní plicní nádory.

Od října 2021 do února 2022 byly dokončeny tři klinické případy, přičemž alespoň jeden měsíc sledování ukázal, že léčba je bezpečná a proveditelná. Všichni pacienti úspěšně dokončili léčbu bez akutních závažných komplikací. Jeden pacient zemřel šest týdnů po léčbě v důsledku progrese onemocnění, která nesouvisela s komplikacemi léčby. Omezený léčebný účinek může být způsoben nízkou dávkou světla používanou z bezpečnostních důvodů, protože snížení nádoru nebylo při sledování významné. Patologie u jednoho pacienta však vykazovala částečnou nekrózu nádoru a okolní normální plicní tkáň vykazovala pouze mírný zánět, což naznačuje, že metoda vystavení světlu nezpůsobila významné poškození normální tkáně a měla určitý terapeutický účinek. K určení optimální dávky světla jsou zapotřebí další klinické studie.

Ve studii NCT02916745 byly dva případy vystaveny vícenásobným světelným expozicím z různých úhlů (jeden případ se třemi sezeními a druhý se čtyřmi) bez významných komplikací. Dr. Allison ohlásil případ, kdy pacient, který nemohl podstoupit standardní léčbu, dostal dvě světelné expozice s odstupem 48 hodin, bez komplikací a s pozitivním výsledkem. Na základě naší jednorázové studie z roku 2022, která neprokázala žádné komplikace, v současné době provádíme klinickou studii se stejnou dávkou světla (potvrzeno, že nezpůsobuje tepelné poškození nebo poškození plic), ale využíváme vícenásobné světelné expozice z různých úhlů. Testujeme také dodatečné vystavení světlu o 48 hodin později, abychom určili proveditelnost tohoto přístupu.

Kromě Sodium Porfimer byly pro PDT schváleny další fotosenzibilizátory, jako je kyselina 5-aminolevulová (5-ALA), která je schválena pro chirurgii rakoviny mozku. Stejně jako Sodium Porfimer je 5-ALA prekurzorem hemu, který pracuje stejným fotodynamickým mechanismem. Při podávání 5-ALA nebo Sodium Porfimer akumuluje protoporfyrin IX (PpIX) v určitých buňkách (např. rakovinné buňky) a vystavení světlu (630 nm) aktivuje PpIX, aby generoval volné kyslíkové radikály a ničil nádorovou tkáň. 5-ALA byl schválen americkým FDA a tchajwanským FDA pro chirurgii rakoviny mozku, přičemž klinické studie prokázaly jeho bezpečnost u jiných druhů rakoviny, jako je rakovina močového měchýře a jícnu.

Ve srovnání s Porfimerem sodným má 5-ALA stejný terapeutický mechanismus, ale kratší poločas. Může být užíván perorálně 2-4 hodiny před léčbou, vyžaduje pouze jeden den po léčbě vyhýbat se světlu a je cenově efektivnější. To nás vedlo k navržení této klinické studie k nahrazení Sodium Porfimer 5-ALA pro náš nový PDT přístup k léčbě periferních plicních nádorů.