Ablación transbronqueal de tumores de pulmón periféricos con TFD novedosa con 5-ALA (5ALA-TBPDT)

El objetivo principal de este estudio es desarrollar un enfoque innovador de terapia fotodinámica (PDT) para el tratamiento de tumores de pulmón periféricos. Los tratamientos actuales para los tumores de pulmón (ya sea cáncer de pulmón primario o metástasis de otros tumores malignos) incluyen cirugía, quimioterapia (incluida la inmunoterapia y la dirigida) y radioterapia. La elección del tratamiento depende del tamaño del tumor, el estadio, el perfil genético y la condición física del paciente para garantizar el enfoque más adecuado.

Para los tumores de pulmón periféricos en etapa temprana, el objetivo actual de la tecnología médica es desarrollar métodos de tratamiento mínimamente invasivos que potencialmente podrían reemplazar las técnicas quirúrgicas existentes, incluso aquellas que son mínimamente invasivas. Se están investigando activamente tratamientos emergentes como la ablación percutánea guiada por tomografía computarizada (TC), la ablación por radiofrecuencia (RFA) guiada por broncoscopia, la ablación por microondas y la terapia fotodinámica (PDT) para el tratamiento mínimamente invasivo de los tumores pulmonares malignos sin necesidad de incisiones.

La PDT utiliza un fármaco fotosensibilizante especializado que se acumula selectivamente en las células cancerosas. Cuando se expone a una longitud de onda de luz específica, el fármaco se activa generando radicales libres que destruyen las células tumorales. Actualmente, la PDT se aplica a los cánceres de pulmón en etapa temprana de las vías respiratorias centrales o a los tumores avanzados que causan obstrucción de las vías respiratorias. Con los avances en la tecnología médica, la broncoscopia de navegación electromagnética (EMB) en un quirófano híbrido (OR híbrido) puede guiar las fibras de la terapia fotodinámica directamente al sitio del tumor para un tratamiento preciso. Actualmente hay tres ensayos clínicos (realizados por Concordia en EE. UU., la Universidad Médica de Tokio en Japón y el Hospital Universitario Nacional de Taiwán) que investigan la TFD para el cáncer de pulmón.

Los hallazgos iniciales de estos ensayos sugieren que la TFD es segura y eficaz, pero tiene limitaciones. Aunque las fibras de tratamiento pueden guiarse con precisión hasta el tumor, la profundidad de penetración de la luz es limitada y alcanza sólo de 1,5 a 2 cm de diámetro. Como resultado, se necesitan múltiples exposiciones de luz guiada para cubrir toda el área del tumor y lograr una resección curativa completa, lo que aumenta la complejidad del procedimiento.

La luz viaja en línea recta y, al llegar al tejido, sufre tres efectos: penetración, absorción y reflexión, que limitan su penetración en el tejido. En 2003, el Dr. Friedberg en Estados Unidos propuso un nuevo método de exposición a la luz. Infundió sustancias de alto índice de refracción, como aceite mineral, en las vías respiratorias, lo que permitió que la luz se reflejara y se propagara a lo largo de las paredes bronquiales, lo que permitió una mayor cobertura del tejido más allá de la transmisión en línea recta. Sin embargo, el aceite mineral puede provocar una inflamación pulmonar grave (neumonía lipoidea) si se aspira hacia las vías respiratorias, lo que limita su aplicación clínica.

Nuestro equipo de investigación descubrió que el lipiodol, un aceite de semilla de amapola mezclado con iones de yodo (RI: 1,47), ampliamente utilizado en imágenes linfáticas y embolización de tumores hepáticos, podría ser un sustituto adecuado del aceite mineral. El lipiodol se ha utilizado durante muchos años en infusión de las vías respiratorias para la visualización de tumores de pulmón y, si bien ha habido informes de neumonía como complicación, los pacientes generalmente se recuperan completamente con el tratamiento convencional a corto plazo. Los estudios han demostrado que incluso cuando se infunde hasta 20 ml mediante broncoscopia, Lipiodol no causa complicaciones graves, lo que lo convierte en un candidato prometedor para nuevos métodos de TFD para superar las limitaciones de penetración de la luz.

Con base en este principio, nuestro equipo de investigación propuso utilizar broncoscopia de navegación electromagnética para infundir Lipiodol en el segmento bronquial cerca de los tumores pulmonares periféricos. Al envolver completamente el tumor en Lipiodol, la terapia de exposición a la luz aplicada a las vías respiratorias proximales permitiría que la luz alcance el tejido pulmonar infundido con Lipiodol, incluido el tumor y su microvasculatura y estructuras linfáticas que lo suministran. Esto mataría selectivamente el tumor y las posibles micrometástasis tempranas.

Realizamos una serie de ensayos preclínicos utilizando cerdos como modelos, demostrando que Lipiodol se puede infundir en la región del tumor pulmonar periférico mediante broncoscopia. Además, la TFD con 200 J/cm (400 mW/cm durante 500 segundos) fue segura en tejidos pulmonares que contenían lipiodol.

Un ensayo clínico multicéntrico estadounidense (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02916745) está investigando la PDT para tumores de pulmón periféricos. En este ensayo, los pacientes reciben una inyección intravenosa de Photofrin (2 mg/kg) 48 horas antes del tratamiento. Mediante EMB y ecografía endobronquial (EBUS), la fibra de tratamiento se inserta en el tumor para exponerla a la luz (200 J/cm, 400 mW/cm durante 500 segundos). En enero de 2019, se habían inscrito cinco pacientes sin complicaciones graves, lo que confirma la seguridad y viabilidad de este enfoque. Sobre la base de este estudio, nuestro equipo propuso un ensayo clínico piloto para evaluar la seguridad y eficacia de nuestro novedoso método TFD para tumores de pulmón periféricos.

Desde octubre de 2021 hasta febrero de 2022 se completaron tres casos clínicos, con al menos un mes de seguimiento indicando que el tratamiento era seguro y factible. Todos los pacientes completaron con éxito el tratamiento sin complicaciones graves agudas. Un paciente murió seis semanas después del tratamiento debido a la progresión de la enfermedad, sin relación con las complicaciones del tratamiento. El efecto limitado del tratamiento puede deberse a la baja dosis de luz utilizada por razones de seguridad, ya que la reducción del tumor no fue significativa en el seguimiento. Sin embargo, la patología de un paciente mostró necrosis tumoral parcial y el tejido pulmonar normal circundante solo mostró una inflamación leve, lo que indica que el método de exposición a la luz no causó daños significativos al tejido normal y tuvo algún efecto terapéutico. Se necesitan más ensayos clínicos para determinar la dosis de luz óptima.

En el ensayo NCT02916745, dos casos recibieron múltiples exposiciones a la luz desde diferentes ángulos (un caso con tres sesiones y otro con cuatro), sin complicaciones significativas. El Dr. Allison informó de un caso en el que un paciente que no podía someterse al tratamiento estándar recibió dos exposiciones a la luz con 48 horas de diferencia, sin complicaciones y con un resultado positivo. Según nuestro ensayo de sesión única de 2022, que no mostró complicaciones, actualmente estamos realizando un ensayo clínico con la misma dosis de luz (se ha confirmado que no causa lesiones térmicas ni daños pulmonares) pero empleando múltiples exposiciones a la luz desde diferentes ángulos. También estamos probando una exposición adicional a la luz 48 horas después para determinar la viabilidad de este enfoque.

Además del porfímero sódico, se han aprobado otros fotosensibilizadores para la TFD, como el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), que está aprobado para la cirugía del cáncer cerebral. Al igual que el porfímero sódico, el 5-ALA es un precursor del hemo y funciona mediante el mismo mecanismo fotodinámico. Cuando se administra, 5-ALA o porfímero sódico acumula protoporfirina IX (PpIX) en ciertas células (por ejemplo, células cancerosas) y la exposición a la luz (630 nm) activa la PpIX para generar radicales libres de oxígeno, destruyendo el tejido tumoral. El 5-ALA ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. y la FDA de Taiwán para la cirugía del cáncer cerebral, y los ensayos clínicos demuestran su seguridad en otros cánceres como el de vejiga y el de esófago.

En comparación con el porfímero sódico, el 5-ALA tiene el mismo mecanismo terapéutico pero una vida media más corta. Se puede tomar por vía oral de 2 a 4 horas antes del tratamiento, solo requiere un día para evitar la luz después del tratamiento y es más rentable. Esto nos ha llevado a proponer este ensayo clínico para reemplazar el porfímero sódico con 5-ALA para nuestro novedoso enfoque de TFD para el tratamiento de tumores de pulmón periféricos.