Transbroncheale nieuwe PDT perifere longtumorablatie met 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Het primaire doel van deze studie is het ontwikkelen van een innovatieve fotodynamische therapie (PDT)-aanpak voor de behandeling van perifere longtumoren. De huidige behandelingen voor longtumoren (primaire longkanker of metastasen van andere kwaadaardige tumoren) omvatten chirurgie, chemotherapie (inclusief gerichte en immunotherapie) en bestralingstherapie. De keuze van de behandeling hangt af van de tumorgrootte, het stadium, het genetische profiel en de fysieke conditie van de patiënt om de meest geschikte aanpak te garanderen.

Voor perifere longtumoren in een vroeg stadium is het voortdurende doel van de medische technologie het ontwikkelen van minimaal invasieve behandelmethoden die mogelijk bestaande chirurgische technieken kunnen vervangen, zelfs die welke minimaal invasief zijn. Opkomende behandelingen zoals computertomografie (CT)-geleide percutane ablatie, bronchoscopisch geleide radiofrequentie-ablatie (RFA), microgolfablatie en fotodynamische therapie (PDT) worden actief onderzocht voor de minimaal invasieve behandeling van kwaadaardige longtumoren zonder de noodzaak van incisies.

PDT maakt gebruik van een gespecialiseerd fotosensibiliserend medicijn dat zich selectief ophoopt in kankercellen. Bij blootstelling aan een specifieke golflengte van licht wordt het medicijn geactiveerd, waardoor vrije radicalen ontstaan ​​die de tumorcellen vernietigen. Momenteel wordt PDT toegepast bij longkanker in een vroeg stadium van de centrale luchtwegen of bij gevorderde tumoren die luchtwegobstructie veroorzaken. Met de vooruitgang in de medische technologie kan elektromagnetische navigatie-bronchoscopie (EMB) in een hybride operatiekamer (Hybride OK) fotodynamische therapievezels rechtstreeks naar de tumorplaats leiden voor een nauwkeurige behandeling. Er zijn momenteel drie klinische onderzoeken (door Concordia in de VS, Tokyo Medical University in Japan en National Taiwan University Hospital) waarin PDT voor longkanker wordt onderzocht.

De eerste bevindingen uit deze onderzoeken suggereren dat PDT veilig en effectief is, maar beperkingen kent. Hoewel de behandelingsvezels nauwkeurig naar de tumor kunnen worden geleid, is de penetratiediepte van het licht beperkt en bedraagt ​​de diameter slechts 1,5 tot 2 cm. Als gevolg hiervan zijn meerdere blootstellingen aan geleid licht nodig om het gehele tumorgebied te bestrijken om volledige curatieve resectie te bereiken, wat de complexiteit van de procedure vergroot.

Licht plant zich in rechte lijnen voort en ondergaat, wanneer het in contact komt met weefsel, drie effecten: penetratie, absorptie en reflectie, die de weefselpenetratie ervan beperken. In 2003 stelde Dr. Friedberg in de VS een nieuwe methode voor blootstelling aan licht voor. Hij injecteerde stoffen met een hoge brekingsindex, zoals minerale olie, in de luchtwegen, waardoor het licht kon reflecteren en zich langs de bronchiale wanden kon voortplanten, waardoor een grotere weefseldekking mogelijk werd die verder gaat dan lineaire transmissie. Minerale olie kan echter ernstige longontsteking (lipoïde pneumonie) veroorzaken als deze in de luchtwegen wordt geaspireerd, waardoor de klinische toepassing ervan wordt beperkt.

Ons onderzoeksteam ontdekte dat Lipiodol, een maanzaadolie gemengd met jodiumionen (RI: 1,47), die veel wordt gebruikt bij lymfatische beeldvorming en embolisatie van levertumoren, een geschikt alternatief zou kunnen zijn voor minerale olie. Lipiodol wordt al vele jaren gebruikt bij luchtweginfusies voor de visualisatie van longtumoren, en hoewel er meldingen zijn geweest van longontsteking als complicatie, herstellen patiënten over het algemeen volledig met een conventionele behandeling op korte termijn. Studies hebben aangetoond dat Lipiodol, zelfs als het via bronchoscopie tot 20 ml wordt toegediend, geen ernstige complicaties veroorzaakt, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor nieuwe PDT-methoden om de beperkingen van de lichtpenetratie te overwinnen.

Gebaseerd op dit principe stelde ons onderzoeksteam voor om gebruik te maken van elektromagnetische navigatiebronchoscopie om Lipiodol in het bronchiale segment nabij perifere longtumoren te infuseren. Door de tumor volledig te omhullen met Lipiodol, zou lichtblootstellingstherapie toegepast op de proximale luchtwegen ervoor zorgen dat het licht het met Lipiodol geïnfuseerde longweefsel zou kunnen bereiken, inclusief de tumor en de voedende microvasculatuur en lymfatische structuren ervan. Dit zou de tumor selectief doden en mogelijke vroege micro-metastasen veroorzaken.

We hebben een reeks preklinische onderzoeken uitgevoerd met varkens als model, waaruit bleek dat Lipiodol via bronchoscopie in het perifere longtumorgebied kan worden geïnfuseerd. Bovendien was PDT met 200 J/cm (400 mW/cm gedurende 500 seconden) veilig in Lipiodol-bevattende longweefsels.

Een multicenter Amerikaanse klinische studie (ClinicalTrials.gov Identificatienummer: NCT02916745) onderzoekt PDT voor perifere longtumoren. In dit onderzoek krijgen patiënten 48 uur vóór de behandeling een intraveneuze injectie met Photofrin (2 mg/kg). Met behulp van EMB en endobronchiale echografie (EBUS) wordt de behandelingsvezel in de tumor ingebracht voor blootstelling aan licht (200 J/cm, 400 mW/cm gedurende 500 seconden). In januari 2019 waren vijf patiënten geïncludeerd zonder dat er ernstige complicaties waren gemeld, wat de veiligheid en haalbaarheid van deze aanpak bevestigde. Voortbouwend op deze studie heeft ons team een ​​klinische pilotstudie voorgesteld om de veiligheid en effectiviteit van onze nieuwe PDT-methode voor perifere longtumoren te evalueren.

Van oktober 2021 tot februari 2022 werden drie klinische gevallen afgerond, waarbij een follow-up van ten minste één maand aangaf dat de behandeling veilig en haalbaar was. Alle patiënten voltooiden de behandeling met succes zonder acute ernstige complicaties. Eén patiënt stierf zes weken na de behandeling als gevolg van ziekteprogressie, die geen verband hield met behandelingscomplicaties. Het beperkte behandeleffect kan te wijten zijn aan de lage lichtdosering die om veiligheidsredenen werd gebruikt, aangezien de tumorreductie tijdens de follow-up niet significant was. De pathologie van één patiënt vertoonde echter gedeeltelijke tumornecrose, en het omliggende normale longweefsel vertoonde slechts een milde ontsteking, wat erop wijst dat de blootstellingsmethode aan licht geen significante schade aan normaal weefsel veroorzaakte en enig therapeutisch effect had. Verdere klinische onderzoeken zijn nodig om de optimale lichtdosering te bepalen.

In het NCT02916745-onderzoek kregen twee gevallen meerdere blootstellingen aan licht vanuit verschillende hoeken (één geval met drie sessies en een ander met vier), zonder noemenswaardige complicaties. Dr. Allison rapporteerde een geval waarbij een patiënt die niet in staat was de standaardbehandeling te ondergaan, twee blootstellingen aan licht kreeg met een tussenpoos van 48 uur, zonder complicaties en met een positief resultaat. Gebaseerd op ons onderzoek met één sessie uit 2022, dat geen complicaties liet zien, voeren we momenteel een klinische proef uit met dezelfde lichtdosering (waarvan is bevestigd dat deze geen thermisch letsel of longschade veroorzaakt), maar met meerdere belichtingen vanuit verschillende hoeken. We testen ook 48 uur later extra blootstelling aan licht om de haalbaarheid van deze aanpak te bepalen.

Naast natriumporfimeer zijn er ook andere fotosensitizers goedgekeurd voor PDT, zoals 5-aminolevulinezuur (5-ALA), dat is goedgekeurd voor hersenkankerchirurgie. Net als natriumporfimeer is 5-ALA een voorloper van heem en werkt via hetzelfde fotodynamische mechanisme. Bij toediening accumuleert 5-ALA of natriumporfimeer protoporfyrine IX (PpIX) in bepaalde cellen (bijvoorbeeld kankercellen), en blootstelling aan licht (630 nm) activeert PpIX om vrije zuurstofradicalen te genereren, waardoor het tumorweefsel wordt vernietigd. 5-ALA is door de Amerikaanse FDA en de Taiwanese FDA goedgekeurd voor hersenkankerchirurgie, waarbij klinische onderzoeken de veiligheid ervan bij andere vormen van kanker, zoals blaas- en slokdarmkanker, aantonen.

Vergeleken met natriumporfimeer heeft 5-ALA hetzelfde therapeutische mechanisme, maar een kortere halfwaardetijd. Het kan 2-4 uur vóór de behandeling oraal worden ingenomen, vereist slechts één dag lichtvermijding na de behandeling en is kosteneffectiever. Dit heeft ons ertoe gebracht deze klinische proef voor te stellen om natriumporfimeer te vervangen door 5-ALA voor onze nieuwe PDT-aanpak voor de behandeling van perifere longtumoren.