Nova ablação transbrônquica de tumor pulmonar periférico PDT com 5-ALA (5ALA-TBPDT)

O objetivo principal deste estudo é desenvolver uma abordagem inovadora de terapia fotodinâmica (PDT) para o tratamento de tumores pulmonares periféricos. Os tratamentos atuais para tumores de pulmão (câncer de pulmão primário ou metástases de outros tumores malignos) incluem cirurgia, quimioterapia (incluindo imunoterapia direcionada) e radioterapia. A escolha do tratamento depende do tamanho do tumor, estágio, perfil genético e condição física do paciente para garantir a abordagem mais adequada.

Para tumores pulmonares periféricos em estágio inicial, o objetivo contínuo da tecnologia médica é desenvolver métodos de tratamento minimamente invasivos que possam substituir as técnicas cirúrgicas existentes, mesmo aquelas que são minimamente invasivas. Tratamentos emergentes, como ablação percutânea guiada por tomografia computadorizada (TC), ablação por radiofrequência guiada por broncoscópica (RFA), ablação por microondas e terapia fotodinâmica (PDT) estão sob pesquisa ativa para tratamento minimamente invasivo de tumores pulmonares malignos sem a necessidade de incisões.

A TFD usa uma droga fotossensibilizante especializada que se acumula seletivamente nas células cancerígenas. Quando exposto a um comprimento de onda específico de luz, o medicamento é ativado, gerando radicais livres que destroem as células tumorais. Atualmente, a TFD é aplicada em cânceres de pulmão em estágio inicial das vias aéreas centrais ou em tumores avançados que causam obstrução das vias aéreas. Com os avanços na tecnologia médica, a broncoscopia de navegação eletromagnética (EMB) em uma sala cirúrgica híbrida (OR híbrida) pode guiar as fibras da terapia fotodinâmica diretamente para o local do tumor para um tratamento preciso. Existem atualmente três ensaios clínicos (pela Concordia nos EUA, pela Tokyo Medical University no Japão e pelo National Taiwan University Hospital) investigando a PDT para câncer de pulmão.

Os resultados iniciais destes ensaios sugerem que a PDT é segura e eficaz, mas tem limitações. Embora as fibras de tratamento possam ser guiadas com precisão até o tumor, a profundidade de penetração da luz é limitada, atingindo apenas 1,5 a 2 cm de diâmetro. Como resultado, múltiplas exposições guiadas à luz são necessárias para cobrir toda a área do tumor e alcançar a ressecção curativa completa, o que aumenta a complexidade do procedimento.

A luz viaja em linha reta e, ao encontrar o tecido, sofre três efeitos: penetração, absorção e reflexão, que limitam sua penetração no tecido. Em 2003, o Dr. Friedberg, nos EUA, propôs um novo método de exposição à luz. Ele infundiu substâncias de alto índice de refração, como óleo mineral, nas vias aéreas, permitindo que a luz refletisse e se propagasse ao longo das paredes brônquicas, possibilitando maior cobertura tecidual além da transmissão em linha reta. No entanto, o óleo mineral pode causar inflamação pulmonar grave (pneumonia lipóide) se aspirado nas vias aéreas, limitando a sua aplicação clínica.

Nossa equipe de pesquisa descobriu que o Lipiodol, um óleo de semente de papoula misturado com íons iodo (RI: 1,47), amplamente utilizado em imagens linfáticas e embolização de tumores hepáticos, poderia ser um substituto adequado para o óleo mineral. O Lipiodol tem sido usado há muitos anos em infusão nas vias aéreas para visualização de tumores pulmonares e, embora tenha havido relatos de pneumonia como complicação, os pacientes geralmente se recuperam totalmente com tratamento convencional de curto prazo. Estudos demonstraram que mesmo quando infundido até 20 ml por broncoscopia, o Lipiodol não causa complicações graves, tornando-o um candidato promissor para novos métodos de PDT para superar as limitações de penetração da luz.

Com base neste princípio, nossa equipe de pesquisa propôs o uso de broncoscopia de navegação eletromagnética para infundir Lipiodol no segmento brônquico próximo a tumores pulmonares periféricos. Ao envolver completamente o tumor em Lipiodol, a terapia de exposição à luz aplicada às vias aéreas proximais permitiria que a luz atingisse o tecido pulmonar infundido com Lipiodol, incluindo o tumor e sua microvasculatura e estruturas linfáticas fornecedoras. Isso mataria seletivamente o tumor e potenciais micrometástases precoces.

Realizamos uma série de ensaios pré-clínicos utilizando porcos como modelos, demonstrando que o Lipiodol pode ser infundido na região periférica do tumor pulmonar através de broncoscopia. Além disso, a TFD com 200 J/cm (400 mW/cm por 500 segundos) foi segura em tecidos pulmonares contendo Lipiodol.

Um ensaio clínico multicêntrico nos EUA (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02916745) está investigando PDT para tumores pulmonares periféricos. Neste ensaio, os pacientes recebem uma injeção intravenosa de Photofrin (2 mg/kg) 48 horas antes do tratamento. Usando EMB e ultrassom endobrônquico (EBUS), a fibra de tratamento é inserida no tumor para exposição à luz (200 J/cm, 400 mW/cm por 500 segundos). Até janeiro de 2019, cinco pacientes haviam sido inscritos sem complicações graves relatadas, confirmando a segurança e a viabilidade desta abordagem. Com base neste estudo, nossa equipe propôs um ensaio clínico piloto para avaliar a segurança e eficácia do nosso novo método PDT para tumores pulmonares periféricos.

De outubro de 2021 a fevereiro de 2022, foram concluídos três casos clínicos, com pelo menos um mês de acompanhamento indicando que o tratamento era seguro e viável. Todos os pacientes completaram o tratamento com sucesso, sem complicações agudas graves. Um paciente morreu seis semanas após o tratamento devido à progressão da doença, não relacionada a complicações do tratamento. O efeito limitado do tratamento pode ser devido à baixa dosagem de luz utilizada por razões de segurança, uma vez que a redução do tumor não foi significativa no acompanhamento. No entanto, a patologia de um paciente mostrou necrose tumoral parcial, e o tecido pulmonar normal circundante exibiu apenas uma inflamação ligeira, indicando que o método de exposição à luz não causou danos significativos ao tecido normal e teve algum efeito terapêutico. Mais ensaios clínicos são necessários para determinar a dosagem ideal de luz.

No ensaio NCT02916745, dois casos receberam múltiplas exposições à luz de diferentes ângulos (um caso com três sessões e outro com quatro), sem complicações significativas. Dr. Allison relatou um caso em que um paciente incapaz de se submeter ao tratamento padrão recebeu duas exposições à luz com 48 horas de intervalo, sem complicações e com resultado positivo. Com base no nosso ensaio de sessão única de 2022, que não mostrou complicações, estamos atualmente a realizar um ensaio clínico com a mesma dosagem de luz (confirmada para não causar lesões térmicas ou danos pulmonares), mas empregando múltiplas exposições à luz de diferentes ângulos. Também estamos testando a exposição adicional à luz 48 horas depois para determinar a viabilidade desta abordagem.

Além do Porfímero de Sódio, outros fotossensibilizadores foram aprovados para PDT, como o Ácido 5-Aminolevulínico (5-ALA), que é aprovado para cirurgia de câncer cerebral. Assim como o Porfímero de Sódio, o 5-ALA é um precursor do heme, atuando através do mesmo mecanismo fotodinâmico. Quando administrado, o 5-ALA ou Porfímero de Sódio acumula Protoporfirina IX (PpIX) em certas células (por exemplo, células cancerígenas), e a exposição à luz (630 nm) ativa o PpIX para gerar radicais livres de oxigênio, destruindo o tecido tumoral. O 5-ALA foi aprovado pela FDA dos EUA e pela FDA de Taiwan para cirurgia de câncer cerebral, com ensaios clínicos demonstrando sua segurança em outros tipos de câncer, como câncer de bexiga e esôfago.

Comparado ao Porfímero de Sódio, o 5-ALA tem o mesmo mecanismo terapêutico, mas uma meia-vida mais curta. Pode ser tomado por via oral 2 a 4 horas antes do tratamento, requer apenas um dia evitando luz pós-tratamento e é mais econômico. Isso nos levou a propor este ensaio clínico para substituir o Porfímero de Sódio por 5-ALA em nossa nova abordagem PDT para o tratamento de tumores pulmonares periféricos.