Transbroncheal Novel PDT Perifer Lung Tumor Ablation Med 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Hovedmålet med denne studien er å utvikle en innovativ fotodynamisk terapi (PDT) tilnærming for behandling av perifere lungesvulster. Nåværende behandlinger for lungesvulster (enten primær lungekreft eller metastaser fra andre ondartede svulster) inkluderer kirurgi, kjemoterapi (inkludert målrettet og immunterapi) og strålebehandling. Valget av behandling avhenger av tumorstørrelse, stadium, genetisk profil og pasientens fysiske tilstand for å sikre den mest hensiktsmessige tilnærmingen.

For tidlig stadium perifere lungetumorer er det pågående målet innen medisinsk teknologi å utvikle minimalt invasive behandlingsmetoder som potensielt kan erstatte eksisterende kirurgiske teknikker, selv de som er minimalt invasive. Nye behandlinger som computertomografi (CT)-guidet perkutan ablasjon, bronkoskopisk-veiledet radiofrekvensablasjon (RFA), mikrobølgeablasjon og fotodynamisk terapi (PDT) er under aktiv forskning for minimalt invasiv behandling av ondartede lungesvulster uten behov for snitt.

PDT bruker et spesialisert fotosensibiliserende medikament som selektivt akkumuleres i kreftceller. Når det utsettes for en bestemt bølgelengde av lys, aktiveres stoffet, og genererer frie radikaler som ødelegger svulstcellene. For tiden brukes PDT på tidlig stadium av lungekreft i de sentrale luftveiene eller for avanserte svulster som forårsaker luftveisobstruksjon. Med fremskritt innen medisinsk teknologi kan elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi (EMB) i et hybrid operasjonsrom (Hybrid OR) lede fotodynamiske terapifibre direkte til tumorstedet for presis behandling. Det er for tiden tre kliniske studier (av Concordia i USA, Tokyo Medical University i Japan og National Taiwan University Hospital) som undersøker PDT for lungekreft.

De første funnene fra disse studiene tyder på at PDT er trygt og effektivt, men har begrensninger. Selv om behandlingsfibrene kan styres nøyaktig til svulsten, er gjennomtrengningsdybden av lys begrenset, og når bare 1,5 til 2 cm i diameter. Som et resultat er flere veilede lyseksponeringer nødvendig for å dekke hele tumorområdet for å oppnå fullstendig kurativ reseksjon, noe som øker kompleksiteten til prosedyren.

Lys beveger seg i rette linjer, og når det møter vev, gjennomgår det tre effekter: penetrering, absorpsjon og refleksjon, som begrenser dets vevspenetrasjon. I 2003 foreslo Dr. Friedberg i USA en ny metode for lyseksponering. Han infunderte stoffer med høy brytningsindeks som mineralolje i luftveiene, slik at lyset kunne reflekteres og forplante seg langs bronkialveggene, noe som muliggjorde større vevsdekning utover rettlinjet transmisjon. Imidlertid kan mineralolje forårsake alvorlig lungebetennelse (lipoid lungebetennelse) hvis den suges inn i luftveiene, noe som begrenser dens kliniske anvendelse.

Vårt forskerteam oppdaget at Lipiodol, en valmuefrøolje blandet med jodioner (RI: 1,47), mye brukt i lymfatisk bildediagnostikk og hepatisk tumorembolisering, kan være en passende erstatning for mineralolje. Lipiodol har blitt brukt i mange år i luftveisinfusjon for visualisering av lungetumor, og selv om det har vært rapporter om lungebetennelse som en komplikasjon, kommer pasientene generelt fullt ut med kortvarig konvensjonell behandling. Studier har vist at selv når det tilføres opptil 20 ml via bronkoskopi, forårsaker ikke Lipiodol alvorlige komplikasjoner, noe som gjør det til en lovende kandidat for nye PDT-metoder for å overvinne begrensninger for lyspenetrering.

Basert på dette prinsippet foreslo vårt forskerteam å bruke elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi for å infundere Lipiodol i bronkialsegmentet nær perifere lungesvulster. Ved å omslutte svulsten fullstendig i Lipiodol, vil lyseksponeringsterapi påført den proksimale luftveien tillate lyset å nå det Lipiodol-infunderte lungevevet, inkludert svulsten og dens forsynende mikrovaskulatur og lymfatiske strukturer. Dette ville selektivt drepe svulsten og potensielle tidlige mikrometastaser.

Vi gjennomførte en serie prekliniske studier med griser som modeller, og demonstrerte at Lipiodol kan infunderes i den perifere lungetumorregionen via bronkoskopi. Videre var PDT med 200 J/cm (400 mW/cm i 500 sekunder) trygt i Lipiodol-holdig lungevev.

En multisenter amerikansk klinisk studie (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02916745) undersøker PDT for perifere lungesvulster. I denne studien får pasientene en intravenøs injeksjon av Photofrin (2 mg/kg) 48 timer før behandling. Ved hjelp av EMB og endobronkial ultralyd (EBUS) settes behandlingsfiberen inn i svulsten for lyseksponering (200 J/cm, 400 mW/cm i 500 sekunder). I januar 2019 hadde fem pasienter blitt registrert uten alvorlige komplikasjoner rapportert, noe som bekrefter sikkerheten og gjennomførbarheten av denne tilnærmingen. Med utgangspunkt i denne studien foreslo teamet vårt en klinisk pilotstudie for å evaluere sikkerheten og effektiviteten til vår nye PDT-metode for perifere lungesvulster.

Fra oktober 2021 til februar 2022 ble tre kliniske tilfeller avsluttet, med minst én måneds oppfølging som indikerte at behandlingen var trygg og gjennomførbar. Alle pasientene fullførte behandlingen uten akutte alvorlige komplikasjoner. En pasient døde seks uker etter behandling på grunn av sykdomsprogresjon, uten sammenheng med behandlingskomplikasjoner. Den begrensede behandlingseffekten kan skyldes lav lysdosering som ble brukt av sikkerhetsgrunner, da tumorreduksjon ikke var signifikant i oppfølgingen. Imidlertid viste patologi fra en pasient partiell tumornekrose, og det omkringliggende normale lungevevet viste kun mild betennelse, noe som indikerer at lyseksponeringsmetoden ikke forårsaket betydelig skade på normalt vev og hadde en viss terapeutisk effekt. Ytterligere kliniske studier er nødvendig for å bestemme den optimale lysdosen.

I NCT02916745-forsøket mottok to tilfeller flere lyseksponeringer fra forskjellige vinkler (ett tilfelle med tre økter og et annet med fire), uten signifikante komplikasjoner. Dr. Allison rapporterte et tilfelle der en pasient som ikke var i stand til å gjennomgå standardbehandling, fikk to lyseksponeringer med 48 timers mellomrom, uten komplikasjoner og et positivt resultat. Basert på vår enkeltøktsstudie fra 2022, som ikke viste noen komplikasjoner, gjennomfører vi for tiden en klinisk studie med samme lysdosering (bekreftet å ikke forårsake termisk skade eller lungeskade), men som bruker flere lyseksponeringer fra forskjellige vinkler. Vi tester også ekstra lyseksponering 48 timer senere for å bestemme gjennomførbarheten av denne tilnærmingen.

Bortsett fra Sodium Porfimer, har andre fotosensibilisatorer blitt godkjent for PDT, for eksempel 5-Aminolevulinic Acid (5-ALA), som er godkjent for hjernekreftkirurgi. I likhet med natriumporfimer er 5-ALA en forløper til heme, som fungerer gjennom den samme fotodynamiske mekanismen. Ved administrering akkumulerer 5-ALA eller Sodium Porfimer Protoporphyrin IX (PpIX) i visse celler (f.eks. kreftceller), og lyseksponering (630 nm) aktiverer PpIX for å generere frie oksygenradikaler, og ødelegge svulstvevet. 5-ALA er godkjent av U.S. FDA og Taiwans FDA for hjernekreftkirurgi, med kliniske studier som viser sikkerheten ved andre kreftformer som blære- og spiserørskreft.

Sammenlignet med Sodium Porfimer har 5-ALA den samme terapeutiske mekanismen, men en kortere halveringstid. Det kan tas oralt 2-4 timer før behandling, krever kun én dag med lys unngåelse etter behandling, og er mer kostnadseffektivt. Dette har ført til at vi har foreslått denne kliniske studien for å erstatte Sodium Porfimer med 5-ALA for vår nye PDT-tilnærming til behandling av perifere lungesvulster.