5-ALA를 이용한 기관지 내 신규 PDT 말초 폐 종양 절제 (5ALA-TBPDT)

이 연구의 주요 목적은 말초 폐 종양 치료를 위한 혁신적인 광역학 치료(PDT) 접근법을 개발하는 것입니다. 폐 종양(원발성 폐암 또는 기타 악성 종양의 전이)에 대한 현재 치료법에는 수술, 화학요법(표적요법 및 면역요법 포함), 방사선 요법이 포함됩니다. 치료법의 선택은 종양의 크기, 병기, 유전적 특성, 환자의 신체 상태에 따라 가장 적절한 접근 방식을 결정합니다.

초기 단계 말초 폐 종양의 경우, 의료 기술의 지속적인 목표는 기존 수술 기술, 심지어 최소 침습 기술을 대체할 수 있는 최소 침습 치료 방법을 개발하는 것입니다. 컴퓨터 단층촬영(CT) 유도 경피 절제술, 기관지경 유도 고주파 절제술(RFA), 마이크로파 절제술, 광역학 요법(PDT)과 같은 새로운 치료법은 절개 없이 악성 폐종양을 최소 침습적으로 관리하기 위해 활발히 연구가 진행되고 있습니다.

PDT는 암세포에 선택적으로 축적되는 특수 광감작제를 사용합니다. 특정 파장의 빛에 노출되면 약물이 활성화되어 종양 세포를 파괴하는 자유 라디칼을 생성합니다. 현재 PDT는 중심기도의 초기 단계 폐암이나 기도 폐쇄를 유발하는 진행성 종양에 적용됩니다. 의료 기술의 발전으로 하이브리드 수술실(Hybrid OR)의 전자기 내비게이션 기관지경 검사(EMB)는 정확한 치료를 위해 광역학 치료 섬유를 종양 부위로 직접 유도할 수 있습니다. 현재 폐암에 대해 PDT를 조사하는 3개의 임상 시험(미국 Concordia, 일본 도쿄 의과 대학, 국립 대만 대학 병원)이 있습니다.

이러한 임상시험의 초기 결과는 PDT가 안전하고 효과적이지만 한계가 있음을 시사합니다. 치료 섬유는 종양까지 정확하게 유도될 수 있지만 빛의 침투 깊이는 직경이 1.5~2cm에 불과할 정도로 제한됩니다. 결과적으로, 완전한 치료적 절제를 달성하기 위해 전체 종양 부위를 덮기 위해 다중 유도 광 노출이 필요하며, 이는 절차의 복잡성을 증가시킵니다.

빛은 직선으로 이동하며 조직과 만날 때 침투, 흡수, 반사의 세 가지 효과를 겪어 조직 침투를 제한합니다. 2003년 미국의 프리드버그 박사가 새로운 노광법을 제안했다. 그는 미네랄 오일과 같은 굴절률이 높은 물질을 기도에 주입하여 빛이 기관지 벽을 따라 반사 및 전파되도록 하여 직선 투과를 넘어 더 넓은 조직 적용 범위를 가능하게 했습니다. 그러나 미네랄 오일을 기도로 흡입하면 심각한 폐 염증(리포이드 폐렴)을 일으킬 수 있어 임상 적용이 제한됩니다.

우리 연구팀은 림프 영상 및 간 종양 색전술에 널리 사용되는 요오드 이온(RI: 1.47)과 혼합된 양귀비씨 오일인 리피오돌이 미네랄 오일을 대체할 수 있는 적합한 물질이 될 수 있음을 발견했습니다. 리피오돌은 폐 종양 시각화를 위한 기도 주입에 수년 동안 사용되어 왔으며 합병증으로 폐렴이 보고되었지만 환자는 일반적으로 단기적인 기존 치료로 완전히 회복됩니다. 연구에 따르면 기관지경 검사를 통해 최대 20ml까지 주입하더라도 리피오돌은 심각한 합병증을 일으키지 않아 빛 투과 한계를 극복할 수 있는 새로운 PDT 방법의 유망한 후보가 됩니다.

이러한 원리를 바탕으로 우리 연구팀은 전자기 내비게이션 기관지경을 사용하여 말초 폐 종양 근처의 기관지 분절에 리피오돌을 주입할 것을 제안했습니다. 종양을 리피오돌로 완전히 둘러싸서 근위 기도에 광 노출 요법을 적용하면 빛이 종양과 이를 공급하는 미세혈관 및 림프 구조를 포함하여 리피오돌이 주입된 폐 조직에 도달할 수 있습니다. 이는 종양과 잠재적인 초기 미세 전이를 선택적으로 죽일 것입니다.

우리는 돼지를 모델로 사용하여 일련의 전임상 시험을 수행하여 기관지경 검사를 통해 리피오돌을 말초 폐 종양 부위에 주입할 수 있음을 입증했습니다. 또한, 200 J/cm(500초 동안 400 mW/cm)의 PDT는 리피오돌 함유 폐 조직에서 안전했습니다.

다기관 미국 임상시험(ClinicalTrials.gov) 식별자: NCT02916745)는 말초 폐 종양에 대한 PDT를 조사하고 있습니다. 이 시험에서 환자는 치료 48시간 전에 포토프린(2mg/kg)을 정맥 주사합니다. EMB와 기관지초음파(EBUS)를 사용하여 치료 섬유를 종양에 삽입하여 빛에 노출시킵니다(200 J/cm, 400 mW/cm 500초). 2019년 1월까지 심각한 합병증이 보고되지 않은 5명의 환자가 등록되어 이 접근법의 안전성과 타당성이 확인되었습니다. 이 연구를 바탕으로 우리 팀은 말초 폐 종양에 대한 새로운 PDT 방법의 안전성과 효과를 평가하기 위한 예비 임상 시험을 제안했습니다.

2021년 10월부터 2022년 2월까지 3건의 임상 사례가 완료되었으며, 최소 1개월의 추적 관찰을 통해 치료가 안전하고 실행 가능한 것으로 나타났습니다. 모든 환자는 심각한 급성 합병증 없이 성공적으로 치료를 마쳤다. 한 명의 환자는 치료 합병증과 무관한 질병 진행으로 인해 치료 후 6주 만에 사망했습니다. 제한된 치료 효과는 추적 관찰에서 종양 감소가 유의미하지 않았기 때문에 안전상의 이유로 사용된 낮은 광량으로 인한 것일 수 있습니다. 그러나 한 환자의 병리학에서는 부분적인 종양 괴사가 나타났고, 주변의 정상 폐 조직은 경미한 염증만 나타냈는데, 이는 광 노출 방법이 정상 조직에 큰 손상을 주지 않고 어느 정도 치료 효과가 있음을 나타냅니다. 최적의 광량을 결정하려면 추가 임상 시험이 필요합니다.

NCT02916745 시험에서 두 사례는 서로 다른 각도에서 다중 빛 노출을 받았는데(1개 사례는 3개 세션, 다른 하나는 4개 세션) 심각한 합병증은 없었습니다. Allison 박사는 표준 치료를 받을 수 없는 환자가 48시간 간격으로 두 번의 빛 노출을 받았고 합병증이 없었고 긍정적인 결과를 얻은 사례를 보고했습니다. 합병증이 나타나지 않은 2022년 단일 세션 시험을 기반으로 현재 동일한 광량(열 손상이나 폐 손상을 일으키지 않는 것으로 확인됨)으로 다양한 각도에서 다중 빛 노출을 사용하여 임상 시험을 진행하고 있습니다. 또한 이 접근 방식의 타당성을 확인하기 위해 48시간 후에 추가 빛 노출을 테스트하고 있습니다.

Sodium Porfimer 외에도 뇌암 수술용으로 승인된 5-Aminolebulinic Acid(5-ALA)와 같은 다른 감광제가 PDT용으로 승인되었습니다. Sodium Porfimer와 마찬가지로 5-ALA는 동일한 광역학 메커니즘을 통해 작동하는 헴의 전구체입니다. 투여 시 5-ALA 또는 소듐 포피머는 특정 세포(예: 암세포)에 프로토포르피린 IX(PpIX)를 축적하고, 빛 노출(630 nm)은 PpIX를 활성화하여 산소 자유 라디칼을 생성하여 종양 조직을 파괴합니다. 5-ALA는 뇌암 수술에 대해 미국 FDA와 대만 FDA의 승인을 받았으며, 임상 시험을 통해 방광암, 식도암 등 다른 암에서도 안전성이 입증되었습니다.

Sodium Porfimer와 비교하여 5-ALA는 치료 메커니즘은 동일하지만 반감기가 더 짧습니다. 치료 2~4시간 전에 경구 복용할 수 있고, 치료 후 단 하루만 빛을 피하면 되며 비용면에서도 효과적입니다. 이로 인해 우리는 말초 폐 종양 치료에 대한 새로운 PDT 접근법을 위해 Sodium Porfimer를 5-ALA로 대체하는 임상 시험을 제안하게 되었습니다.