単一細胞プロファイリングによる免疫療法の持続 (SERPENTINE)

包含基準:

• インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 プロトコール関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した書面によるインフォームド・コンセントおよび現地で必要な許可（米国の医療保険相互運用性および説明責任法、EU の欧州連合 [EU] データプライバシー指令など）。スクリーニング評価。
• 入学時の年齢 > 18 歳。

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。

  1. コホート1：化学療法および/または標的薬剤による以前の治療歴に関係なく、再発または転移性のCRCまたは子宮内膜がんが組織学的に確認され、手術の適応ではなく、地域の診療基準による既知の腫瘍MSI-HまたはdMMR状態。
  2. コホート 2: 組織学的に確認された再発または転移性 CRC で、手術が不可能であり、地域の診療基準による既知の腫瘍 MSS または pMMR 状態があり、フルオロピリミジン、イリノテカン、および/またはオキサリプラチンを含む少なくとも 2 ラインの治療中または治療後に進行したもので、有無にかかわらず施設の慣行に従ってベバシズマブを服用しているか、進行性/転移性疾患の治療に耐えていない;上皮成長因子受容体（EGFR）陽性/RAS野生型の場合は、事前の抗EGFR治療が必要です。 または、組織学的に確認された再発または転移性の子宮内膜がんで、プラチナおよびタキサンベースの治療中または治療後に進行し、手術の適応ではなく、現地の診療基準による腫瘍のMSSまたはpMMR状態が既知である。
• 平均余命は12週間以上。
• 体重 > 30 kg。

• 以下に定義されている適切な正常な臓器および骨髄機能:

  1. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL
  2. 絶対好中球数 (ANC) 1.5 (または 1.0) x 109/L (> 1500/mm3)
  3. 血小板数 ≥100 x 109/L (>75,000/mm3)
  4. 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病理がないにもかかわらず、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値 (肝転移がない場合、その場合は ≤ 5 x ULN でなければならない)
  6. 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の尿採取による計算クレアチニン CL > 40 mL/分。
  7. クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または クレアチニン クリアランスの測定または計算 (クレアチニンまたは CrCla の代わりに GFR を使用することもできます) ≧ 1.5 x 施設内 ULN のクレアチニン レベルを持つ対象の場合 60 mL/分。 クレアチニン クリアランス (CrCl) は、施設の基準に従って計算する必要があります。

• 閉経後の状態の証拠、または閉経前の女性患者の尿または血清妊娠検査が陰性であること。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

  1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  2. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）。
• 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された来院および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
• 最初の生検に適した直径10 mm以上の腫瘍性病変が少なくとも1つある。
• 治療開始前に生検可能な病変とは別に、RECIST v1.1 に従って測定可能な病変が少なくとも 1 つ存在する。
• 妊娠の可能性のある男性および女性の被験者は、試験期間中、デュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与後 180 日間、またはデュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与後 90 日間、セクション 7.1 に概説されている適切な避妊方法を使用する意思がなければなりません。デュルバルマブ単独療法のいずれか長い方の期間。

除外基準:

• -現在治験に参加して治験を受けている、または治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、初回治療から4週間以内に治験機器を使用したことがある。

• 免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前14日以内に全身ステロイド療法またはその他の免疫抑制療法を受けている。 以下はこの基準の例外です。

  1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  2. プレドニゾンまたはその同等物を<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
  3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)。
• -研究1日目の4週間以内に以前の抗がんmAbを投与されたことがある、または4週間以上前に投与されたmAbによるAEから回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン）。
• -研究1日目の2週間以内に、癌治療のための化学療法、標的小分子療法、ホルモン療法または放射線療法を受けている。非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。

• 脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード≧​​2：

  1. グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
  2. デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
• 治験薬の初回投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）を行っており、患者は外科的処置に関連した最終的な毒性および/または合併症から十分に回復していなければならない。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
• 進行中の、または積極的な治療が必要な既知の悪性腫瘍がある。 例外には、皮膚の基底細胞癌、治癒療法を受ける可能性のある皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
• 同種臓器移植の病歴。
• 活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎が既知である。 以前に脳転移の治療を受けた被験者は、安定していて（治験治療の初回投与前の少なくとも4週間の画像検査による進行の証拠がなく、神経症状がベースラインに戻っている）、脳の新規または拡大の証拠がない場合に参加できます。転移があり、治験治療前の少なくとも 7 日間はステロイドを使用していない。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

• 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

  1. 白斑または脱毛症の患者
  2. 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
  3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  4. 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
  5. 食事のみでコントロールされているセリアック病患者。
• 間質性肺疾患の証拠がある、またはステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在肺炎を患っている。
• 結核を含む全身治療を必要とする活動性感染症を患っている（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の診療に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果陽性）、肝炎C. 過去または回復した HBV 感染症（B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] が存在し、HBs 抗原が存在しないこととして定義される）を有する患者が適格です。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴がある。
• 治験の結果を混乱させる可能性がある、治験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる可能性がある、または被験者の参加が最善の利益にならない可能性がある状態、治療法、または検査異常の既往歴または現在の証拠がある、治療した研究者の意見では。 この状態には、進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患も含まれます。研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりする社会的状況。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• 妊娠中または授乳中であるか、スクリーニング訪問から始まり治験治療の最後の投与後120日までの予想される治験期間内に妊娠または出産を予定している。
• -抗PD-1、デュルバルマブを含む抗PD-L1、または抗CTLA-4（イピリムマブまたはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物を含む）による治療歴がある。
• -治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌（BCG）、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。
• 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限、要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。