Enkeltcelle-profiling-vedholdenhed over for immunoterapi (SERPENTINE)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Alder > 18 år ved studieoptagelse.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

  1. Kohorte 1: histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk CRC eller endometriecancer uanset tidligere behandlingshistorie med kemoterapi og/eller målrettede midler, ikke modtagelig for kirurgi og kendt tumor MSI-H eller dMMR status i henhold til lokal praksis.
  2. Kohorte 2: histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk CRC, der ikke er modtagelig for kirurgi og kendt tumor-MSS- eller pMMR-status i henhold til lokal praksis, som har udviklet sig under eller efter mindst 2 linjer af fluoropyrimidin, irinotecan og/eller oxaliplatin-holdig behandling med eller uden bevacizumab i henhold til institutionel praksis eller har ikke tolereret behandling for fremskreden/metastatisk sygdom; hvis epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) positiv/RAS-vildtype, er forudgående anti-EGFR-behandling påkrævet. Eller histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk endometriecancer, der er udviklet under eller efter et platin- og taxanbaseret regime, der ikke er modtageligt for kirurgi og kendt tumor-MSS- eller pMMR-status i henhold til lokal praksis.
• Forventet levetid på > 12 uger.
• Kropsvægt >30 kg.

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 (eller 1,0) x 109/L (> 1500 pr. mm3)
  3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5 x ULN
  6. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
  7. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCla) ≥60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer >1,5 x institutionel ULN. Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  1. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Har mindst 1 tumorlæsion på minimum 10 mm i diameter, der er egnet til initial biopsi.
• Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 bortset fra den læsion, der er biopsierbar før påbegyndelse af behandling.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 7.1 i løbet af forsøget og i 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste periode.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesapparat inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
  3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Har tidligere haft en anti-cancer mAb inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af mAbs administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet småmolekylebehandling, hormonbehandling eller strålebehandling til cancerbehandling inden for 2 uger før studiedag 1. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:

  1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet, og patienter skal være kommet sig tilstrækkeligt fra den eventuelle toksicitet og/eller komplikationer relateret til den kirurgiske procedure. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, også inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Tilstandene omfatter også ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom. sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, øges væsentligt risiko for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har tidligere modtaget behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 inklusive durvalumab eller anti CTLA-4 (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.