ENCELLE PROFILERINGSPERSISTANSE TIL IMMUNOTTERAPI (SERPENTINE)

Inkluderingskriterier:

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EUs [EU] dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• Alder > 18 år ved studiestart.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

  1. Kohort 1: histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk CRC eller endometriekreft uavhengig av tidligere behandlingshistorie med kjemoterapi og/eller målrettede midler, ikke mottagelig for kirurgi og kjent tumor MSI-H eller dMMR-status i henhold til lokal standard for praksis.
  2. Kohort 2: histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk CRC som ikke er egnet for kirurgi og kjent tumor MSS eller pMMR-status i henhold til lokal praksis, som har utviklet seg under eller etter minst 2 linjer med fluoropyrimidin, irinotekan og/eller oxaliplatin-holdig behandling med eller uten bevacizumab i henhold til institusjonspraksis eller har ikke tolerert behandling for avansert/metastatisk sykdom; hvis epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) positiv/RAS villtype, er tidligere anti-EGFR-behandling nødvendig. Eller histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk endometriekreft som har progrediert under eller etter et platina- og taxanbasert regime, ikke mottagelig for kirurgi og kjent tumor-MSS- eller pMMR-status i henhold til lokal praksis.
• Forventet levealder > 12 uker.
• Kroppsvekt >30 kg.

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 (eller 1,0) x 109/L (> 1500 per mm3)
  3. Blodplateantall ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med legen sin.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5 x ULN
  6. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
  7. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCla) ≥60 mL/min for pasient med kreatininnivåer >1,5 x institusjonell ULN. Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  1. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  2. Kvinner ≥50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for >1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Ha minst 1 tumorlesjon på minimum 10 mm i diameter som er egnet for initial biopsi.
• Tilstedeværelse av minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1 bortsett fra lesjonen som er biopsierbar før behandlingsstart.
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 7.1 i løpet av studien og i 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.

• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
  3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Har tidligere hatt en anti-kreft mAb innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av mAbs administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Har tidligere hatt kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi, hormonbehandling eller strålebehandling for kreftbehandling innen 2 uker før studiedag 1. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene:

  1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Store kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, og pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig fra den eventuelle toksisiteten og/eller komplikasjonene knyttet til den kirurgiske prosedyren. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
  2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, også inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Tilstandene inkluderer også ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom. sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har tidligere mottatt behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 inkludert durvalumab, eller anti CTLA-4 (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.