Einzelzell-Profiling-Persistenz gegenüber der Immuntherapie (SERPENTINE)

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

  1. Kohorte 1: histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes CRC oder Endometriumkarzinom, unabhängig von der Vorgeschichte einer Chemotherapie und/oder zielgerichteter Wirkstoffe, nicht zugänglich für eine Operation und bekannter Tumor-MSI-H- oder dMMR-Status gemäß lokalem Praxisstandard.
  2. Kohorte 2: histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes CRC, das einer Operation nicht zugänglich ist, und bekannter Tumor-MSS- oder pMMR-Status gemäß lokalem Standard der Praxis, die während oder nach mindestens 2 Behandlungslinien mit Fluoropyrimidin, Irinotecan und/oder Oxaliplatin mit oder ohne Therapie fortgeschritten sind Bevacizumab entsprechend der institutionellen Praxis oder haben die Therapie bei fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung nicht vertragen; Wenn der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) positiv/RAS-Wildtyp ist, ist eine vorherige Anti-EGFR-Behandlung erforderlich. Oder histologisch bestätigter rezidivierender oder metastasierter Endometriumkarzinom, der während oder nach einer Behandlung auf Platin- und Taxanbasis fortgeschritten ist, für eine Operation nicht geeignet ist und einen bekannten Tumor-MSS- oder pMMR-Status gemäß lokalem Praxisstandard aufweist.
• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Körpergewicht >30 kg.

• Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 (oder 1,0) x 109/L (> 1500 pro mm3)
  3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L (>75.000 pro mm3)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5 x ULN sein
  6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
  7. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCla verwendet werden) ≥60 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten >1,5 x institutioneller ULN. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
  2. Frauen ≥ 50 Jahre würden als postmenopausal gelten, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor > einem Jahr hatten oder eine chemotherapiebedingte Menopause hatten Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Sie müssen über mindestens eine Tumorläsion mit einem Durchmesser von mindestens 10 mm verfügen, die für eine Erstbiopsie geeignet ist.
• Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1, abgesehen von der Läsion, die vor Beginn der Behandlung biopsierbar ist.
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 7.1 anzuwenden Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen
  3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 bereits einen Anti-Krebs-mAb erhalten oder hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf mAbs zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen, eine Hormontherapie oder eine Strahlentherapie zur Krebstherapie erhalten. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

  1. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
  2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und die Patienten müssen sich ausreichend von der eventuellen Toxizität und/oder Komplikationen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff erholt haben. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung keine Steroide einnehmen. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
  4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
• Hat Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes. Zu den Erkrankungen gehören auch unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, schwanger zu werden oder Kinder innerhalb der geplanten Dauer der Studie zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1 einschließlich Durvalumab oder Anti-CTLA-4 (einschließlich Ipilimumab oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt) erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.