УСТОЙЧИВОСТЬ К ИММУНОТЕРАПИИ ОДНОКЛЕТОЧНОГО ПРОФИЛЯ (SERPENTINE)

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст > 18 лет на момент включения в исследование.

• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

  1. Когорта 1: гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический КРР или рак эндометрия, независимо от предшествующего лечения химиотерапией и/или таргетными препаратами, не поддающийся хирургическому вмешательству и известный статус опухоли MSI-H или dMMR в соответствии с местными стандартами практики.
  2. Когорта 2: гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический КРР, не поддающийся хирургическому вмешательству, и известный статус опухоли MSS или pMMR в соответствии с местными стандартами практики, которые прогрессировали во время или после как минимум 2 линий терапии, содержащей фторпиримидин, иринотекан и/или оксалиплатин, с терапией или без нее. бевацизумаб в соответствии с институциональной практикой или непереносимость терапии распространенного/метастатического заболевания; если рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) положительный/RAS дикого типа, требуется предварительное лечение анти-EGFR. Или гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический рак эндометрия, который прогрессировал во время или после режима лечения на основе платины и таксанов, не поддающийся хирургическому вмешательству и известный статус опухоли MSS или pMMR в соответствии с местными стандартами практики.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Масса тела >30 кг.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) 1,5 (или 1,0) x 109/л (> 1500 на мм3)
  3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)
  4. Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН). Это не будет распространяться на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия преимущественно неконъюгированной формы при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с врачом.
  5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x институциональная верхняя граница нормы, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае оно должно быть ≤5 x ULN
  6. Измеренный клиренс креатинина (Клиренс) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.
  7. Креатинин ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCla) ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина >1,5 x институционального ВГН. Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке у женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  1. Женщины в возрасте <50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  2. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация >1 года назад или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
• Иметь как минимум 1 опухолевое поражение диаметром минимум 10 мм, подходящее для первичной биопсии.
• Наличие хотя бы 1 очага поражения, поддающегося измерению в соответствии с RECIST v1.1, за исключением очага поражения, биопсия которого возможна до начала лечения.
• Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 7.1, в течение всего исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после приема последней дозы монотерапия дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени окажется более длительным.

Критерии исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.

• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до приема первой дозы пробного лечения. Исключениями из этого критерия являются:

  1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих <<10 мг/день>> преднизолона или его эквивалента.
  3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Ранее принимал противораковые моноклональные антитела в течение 4 недель до первого дня исследования или не вылечился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных моноклональными антителами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Ранее проходил химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию, гормональную терапию или лучевую терапию для лечения рака в течение 2 недель до первого дня исследования. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

• Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:

  1. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
  2. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены в исследование только после консультации с врачом-исследователем.
• Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, и пациенты должны адекватно восстановиться после возможной токсичности и/или осложнений, связанных с хирургической процедурой. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения головного мозга. метастазы и не принимают стероиды в течение как минимум 7 дней до начала пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  5. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой.
• Имеет признаки интерстициального заболевания легких или в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование и рентгенологические исследования, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C. К участию допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя. Состояния также включают неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания. социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Ранее получал терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, включая дурвалумаб, или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или препарат, специфически воздействующий на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании и маловероятно, что он будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.