PROFILOWANIE POJEDYNCZYCH KOMÓREK TRWAŁOŚĆ NA IMMUNOTERAPIĘ (SERPENTINE)

Kryteria włączenia:

• Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
• Wiek > 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.

  1. Kohorta 1: histologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy CRC lub rak endometrium, niezależnie od wcześniejszej historii leczenia chemioterapią i/lub środkami celowanymi, niekwalifikujący się do operacji i znany status guza w MSI-H lub dMMR zgodnie z lokalnymi standardami praktyki.
  2. Kohorta 2: histologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy CRC niekwalifikujący się do operacji i znany status MSS lub pMMR guza zgodnie z lokalnym standardem praktyki, u którego wystąpiła progresja w trakcie lub po co najmniej 2 liniach fluoropirymidyny, irynotekanu i/lub oksaliplatyny z terapią lub bez bewacyzumab zgodnie z praktyką danej placówki lub nie tolerują leczenia choroby zaawansowanej/przerzutowej; w przypadku receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) dodatniego/RAS typu dzikiego wymagane jest wcześniejsze leczenie anty-EGFR. Lub histologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy rak endometrium, w którym wystąpiła progresja w trakcie lub po leczeniu schematem opartym na platynie i taksanach, niekwalifikujący się do operacji i znany status MSS lub pMMR guza zgodnie z lokalnymi standardami praktyki.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Masa ciała > 30 kg.

• Odpowiednia, prawidłowa czynność narządów i szpiku, zdefiniowana poniżej:

  1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 (lub 1,0) x 109/l (> 1500 na mm3)
  3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
  4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości nieskoniugowana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
  5. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy obowiązująca w placówce, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
  6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
  7. Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zamiast kreatyniny lub CrCla można również zastosować GFR) ≥60 ml/min dla pacjenta z poziomem kreatyniny >1,5 x GGN w placówce. Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.

• Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

  1. Kobiety w wieku <50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  2. Kobiety w wieku ≥50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, przechodzą menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, menopauzę wywołaną chemioterapią ostatnio miesiączkowała > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie salpingektomii lub histerektomia).
• Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
• Posiadać co najmniej 1 zmianę nowotworową o średnicy co najmniej 10 mm, która nadaje się do wstępnej biopsji.
• Obecność co najmniej 1 mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST v1.1, z wyjątkiem zmiany, która podlega biopsji przed rozpoczęciem leczenia.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 7.1, przez cały czas trwania badania i przez 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabem i tremelimumabem lub 90 dni po ostatniej dawce leku durwalumabem w monoterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Kryteria wykluczenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
  2. Kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nie większych niż <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
  3. Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Miał wcześniej otrzymywane przeciwnowotworowe mAb w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych mAb podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową, terapię hormonalną lub radioterapię w leczeniu raka w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń niezwiązanych z nowotworem (np. hormonalna terapia zastępcza).

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:

  1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a pacjenci muszą odpowiednio wyzdrowieć po ewentualnej toksyczności i/lub powikłaniach związanych z zabiegiem chirurgicznym. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą lub raka szyjki macicy in situ.
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
• Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką próbnego leczenia i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie mają dowodów na obecność nowego lub powiększonego mózgu. przerzutami i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczane niezależnie od stabilności klinicznej.

• Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), których leczenie hormonalne jest stabilne
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Do badania można włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą.
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub przebyte (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Czy ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, w tym gruźlicę (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), zapalenie wątroby C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w jego najlepszym interesie, zdaniem badacza prowadzącego. Do schorzeń zaliczają się także niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/ sytuacjach społecznych, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczałyby zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Czy otrzymywał wcześniej leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumabem, lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumab lub inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, że pacjent będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.