Persistência de perfil de célula única para imunoterapia (SERPENTINE)

Critérios de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguros de Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade> 18 anos no momento do início do estudo.

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

  1. Coorte 1: CCR recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou câncer endometrial, independentemente do histórico de tratamento anterior com quimioterapia e/ou agentes direcionados, não passível de cirurgia e status tumoral conhecido de MSI-H ou dMMR de acordo com o padrão local de prática.
  2. Coorte 2: CCR recorrente ou metastático confirmado histologicamente, não passível de cirurgia e status tumoral conhecido de MSS ou pMMR de acordo com o padrão local de prática, que progrediu durante ou após pelo menos 2 linhas de terapia contendo fluoropirimidina, irinotecano e/ou oxaliplatina com ou sem bevacizumabe de acordo com a prática institucional ou não toleraram terapia para doença avançada/metastática; se receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) positivo/RAS tipo selvagem, é necessário tratamento prévio com anti-EGFR. Ou câncer endometrial recorrente ou metastático confirmado histologicamente que progrediu durante ou após um regime à base de platina e taxano, não passível de cirurgia e status tumoral conhecido de MSS ou pMMR de acordo com o padrão local de prática.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Peso corporal >30 kg.

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 (ou 1,0) x 109/L (> 1.500 por mm3)
  3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5 x LSN
  6. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
  7. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCla) ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional. A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

  1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou foram submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  2. Mulheres com ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação menstruação há >1 ano ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Ter pelo menos 1 lesão tumoral com diâmetro mínimo de 10 mm que seja adequada para biópsia inicial.
• Presença de pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 além da lesão que pode ser biopsiada antes de iniciar o tratamento.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 7.1 durante o curso do estudo e por 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.

Critérios de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.

• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental. São exceções a este critério:

  1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não devem exceder <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
  3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).
• Teve um mAb anticâncer anterior nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de EAs devido a mAbs administrados mais de 4 semanas antes.
• Teve quimioterapia anterior, terapia direcionada de pequenas moléculas, terapia hormonal ou radioterapia para terapia de câncer dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

• Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

  1. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
  2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da eventual toxicidade e/ou complicações relacionadas ao procedimento cirúrgico. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• História de transplante de órgãos alogênicos.
• Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos valores basais), não tenham evidência de cérebro novo ou aumentado. metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonite atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo também tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Tem uma história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. As condições também incluem doenças intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/ situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Recebeu anteriormente terapia anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1 incluindo durvalumabe ou anti CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Julgamento do investigador de que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.