Persistencia del perfil unicelular a la inmunoterapia (SERPENTINE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluido evaluaciones de detección.
• Edad> 18 años al momento del ingreso al estudio.

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

  1. Cohorte 1: CCR recurrente o metastásico confirmado histológicamente o cáncer de endometrio independientemente del historial de tratamiento previo con quimioterapia y/o agentes dirigidos, no susceptible de cirugía y estado conocido de MSI-H o dMMR del tumor según el estándar de práctica local.
  2. Cohorte 2: CCR recurrente o metastásico confirmado histológicamente no susceptible de cirugía y estado conocido de MSS o pMMR del tumor según el estándar de práctica local, que ha progresado durante o después de, al menos 2 líneas de terapia que contiene fluoropirimidina, irinotecán y/u oxaliplatino con o sin bevacizumab según la práctica institucional o no ha tolerado el tratamiento para la enfermedad avanzada/metastásica; si el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es positivo/RAS de tipo salvaje, se requiere tratamiento anti-EGFR previo. O cáncer de endometrio recurrente o metastásico confirmado histológicamente que ha progresado durante o después de un régimen a base de platino y taxanos, no susceptible de cirugía y estado conocido de MSS o pMMR del tumor según el estándar de práctica local.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Peso corporal >30 kg.

• Función normal adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 (o 1,0) x 109/L (> 1500 por mm3)
  3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5 x LSN
  6. Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o CL de creatinina calculado >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
  7. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCla) ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 x LSN institucional. El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes femeninas premenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

  1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  2. Las mujeres de ≥50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, si han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace más de 1 año, si han tenido menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación. menstruación hace más de 1 año, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Tener al menos 1 lesión tumoral de mínimo 10 mm de diámetro que sea apta para biopsia inicial.
• Presencia de al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 aparte de la lesión biopsiable antes de iniciar el tratamiento.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 7.1 durante el transcurso del ensayo y durante 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
  2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
  3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Ha tenido un mAb anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de EA debido a mAb administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas, terapia hormonal o radioterapia para la terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

• Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

  1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la eventual toxicidad y/o complicaciones relacionadas con el procedimiento quirúrgico. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Historia del trasplante de órganos alogénicos.
• Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de enfermedad cerebral nueva o agrandada. metástasis y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitiligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, que también incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C. Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg). Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante. Las condiciones también incluyen enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas. situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido previamente una terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, incluido durvalumab, o anti CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.