Yksisoluinen proFilointi, pysyvyys ImmuNothErapylle (SERPENTINE)

Sisällön kriteerit:

• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittavat valtuutukset (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslaki Yhdysvalloissa, Euroopan unionin [EU] Data Privacy direktiivi EU:ssa), jotka on saatu potilaalta/laillisesta edustajasta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulonta-arvioinnit.
• Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä.

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

  1. Kohortti 1: histologisesti varmistettu uusiutuva tai metastaattinen CRC tai kohdun limakalvosyöpä aiemmasta kemoterapia- ja/tai kohdennettujen lääkkeiden hoidosta riippumatta, ei sovi leikkaukseen ja tunnettu kasvaimen MSI-H- tai dMMR-status paikallisen käytännön mukaisesti.
  2. Kohortti 2: histologisesti vahvistettu toistuva tai metastaattinen CRC, joka ei sovellu leikkaukseen, ja tunnettu kasvaimen MSS- tai pMMR-status paikallisen käytännön mukaan, jotka ovat edenneet vähintään 2 fluoropyrimidiiniä, irinotekaania ja/tai oksaliplatiinia sisältävän hoidon aikana tai ilman bevasitsumabi laitoskäytännön mukaisesti tai eivät ole sietäneet edenneen/metastaattisen taudin hoitoa; jos epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) -positiivinen/RAS-villityyppi, tarvitaan aiempi anti-EGFR-hoito. Tai histologisesti varmistettu uusiutuva tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä, joka on edennyt platina- ja taksaanipohjaisen hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen, ja jota ei voida leikata, ja tunnettu kasvaimen MSS- tai pMMR-status paikallisen käytännön mukaisesti.
• Odotettavissa oleva elinikä > 12 viikkoa.
• Kehon paino > 30 kg.

• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 (tai 1,0) x 109/l (> 1500 per mm3)
  3. Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l (>75 000 per mm3)
  4. Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5 x ULN
  6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniini CL>40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
  7. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCla:n sijasta) ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  2. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten tai leikkaussterilisaatio (kaksipuolinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.
• Sinulla on vähintään yksi tuumorileesio, jonka halkaisija on vähintään 10 mm ja joka soveltuu alkuperäiseen biopsiaan.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n mukaan lukuun ottamatta vauriota, josta voidaan ottaa biopsia ennen hoidon aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää kohdassa 7.1 kuvatulla tavalla tutkimuksen ajan ja 180 päivän ajan viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen. durvalumabimonoterapiaa sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
  3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Hänellä on ollut syövän vastainen mAb 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista mAb:ista johtuvista haittavaikutuksista.
• Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa, hormonihoitoa tai sädehoitoa syövän hoitoon 2 viikon sisällä ennen tutkimusta Päivä 1. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja:

  1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  2. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja potilaiden on oltava toipuneet riittävästi mahdollisesta toksisuudesta ja/tai kirurgiseen toimenpiteeseen liittyvistä komplikaatioista. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Allogeenisen elinsiirron historia.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
• Hänellä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä. Näitä tiloja ovat myös hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimuksen noudattamista, lisäävät olennaisesti AE-riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hän on aiemmin saanut anti-PD-1-, anti-PD-L1-, mukaan lukien durvalumabi-, tai anti-CTLA-4-hoitoa (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.