Eencellige profilering Volharding tegen immunotherapie (SERPENTINE)

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screening evaluaties.
• Leeftijd > 18 jaar op het moment van deelname aan de studie.

• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1.

  1. Cohort 1: histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd CRC of endometriumkanker, ongeacht eerdere behandelingsgeschiedenis met chemotherapie en/of gerichte middelen, niet vatbaar voor chirurgie en bekende tumor-MSI-H- of dMMR-status volgens lokale praktijkstandaard.
  2. Cohort 2: histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd CRC dat niet vatbaar is voor chirurgie en bekende MSS- of pMMR-status van de tumor volgens de lokale praktijkstandaard, die progressie hebben vertoond tijdens of na ten minste 2 lijnen fluoropyrimidine-, irinotecan- en/of oxaliplatine-bevattende therapie met of zonder bevacizumab volgens de institutionele praktijk of die de behandeling voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte niet hebben verdragen; als epidermale groeifactorreceptor (EGFR) positief/RAS-wildtype is, is voorafgaande anti-EGFR-behandeling vereist. Of histologisch bevestigde recidiverende of gemetastaseerde endometriumkanker die is verergerd tijdens of na een op platina en taxaan gebaseerd regime, niet vatbaar voor chirurgie en bekende MSS- of pMMR-status van de tumor volgens de lokale praktijkstandaard.
• Levensverwachting van > 12 weken.
• Lichaamsgewicht >30 kg.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 (of 1,0) x 109/l (> 1500 per mm3)
  3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l (>75.000 per mm3)
  4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
  5. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5 x ULN moet zijn
  6. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine-CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
  7. Creatinine ≤1,5 ​​x ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCla) ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN. De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

  1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzebereik liggen voor de instelling of een chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  2. Vrouwen ≥50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• U heeft minimaal 1 tumorlaesie met een diameter van minimaal 10 mm die geschikt is voor een initiële biopsie.
• Aanwezigheid van ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1, afgezien van de laesie die biopsieerbaar is voordat de behandeling wordt gestart.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 7.1, gedurende het verloop van het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab. durvalumab monotherapie, afhankelijk van wat de langere periode is.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.

• De diagnose immunodeficiëntie heeft of systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan <<10 mg/dag>> prednison of een equivalent daarvan
  3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).
• Heeft eerder een antikanker-mAb gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van mAbs die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, hormonale therapie of bestralingstherapie voor kankertherapie gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria:

  1. Patiënten met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts.
  2. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht wordt dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Een grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en de patiënten moeten adequaat hersteld zijn van de eventuele toxiciteit en/of complicaties die verband houden met de chirurgische ingreep. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  5. Patiënten met coeliakie die onder controle worden gehouden door alleen een dieet.
• Heeft aanwijzingen voor een interstitiële longziekte of heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist, inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen).
• Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Tot de aandoeningen behoren ook ongecontroleerde bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische aandoeningen. sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1 inclusief durvalumab, of anti CTLA-4 (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal naleven.