PERSISTENZA DELLA PROFILAZIONE SINGOLA CELLULARE ALL'IMMUNOTERAPIA (SERPENTINE)

Criteri di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
• Età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

  1. Coorte 1: CRC ricorrente o metastatico o cancro dell'endometrio istologicamente confermato, indipendentemente da precedenti trattamenti con chemioterapia e/o agenti mirati, non trattabili con intervento chirurgico e stato noto di MSI-H o dMMR del tumore secondo lo standard di pratica locale.
  2. Coorte 2: CRC recidivante o metastatico confermato istologicamente non suscettibile di intervento chirurgico e stato noto di MSS tumorale o pMMR secondo lo standard di pratica locale, che sono progrediti durante o dopo, almeno 2 linee di terapia contenente fluoropirimidina, irinotecan e/o oxaliplatino con o senza terapia bevacizumab secondo la pratica istituzionale o non hanno tollerato la terapia per la malattia avanzata/metastatica; se il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è positivo/RAS wild type, è necessario un precedente trattamento anti-EGFR. Oppure cancro endometriale ricorrente o metastatico confermato istologicamente che è progredito durante o dopo un regime a base di platino e taxani, non suscettibile di intervento chirurgico e stato noto di MSS tumorale o pMMR secondo lo standard di pratica locale.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Peso corporeo >30 kg.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito:

  1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 (o 1,0) x 109/L (> 1500 per mm3)
  3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
  4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previo consulto con il proprio medico.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN
  6. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL della creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
  7. Creatinina ≤1,5 ​​x ULN OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCla) ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 x ULN istituzionale. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  1. Le donne di età <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituzione o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
  2. Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultimo ciclo mestruale > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultimo ciclo mestruale mestruazioni >1 anno fa o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
• Avere almeno 1 lesione tumorale di almeno 10 mm di diametro adatta per la biopsia iniziale.
• Presenza di almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 oltre alla lesione biopsiabile prima di iniziare il trattamento.
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 7.1 per il corso dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di in monoterapia con durvalumab, a seconda di quale sia il periodo di tempo più lungo.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova. Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
  2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/die>> di prednisone o suo equivalente
  3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Ha avuto un precedente mAb antitumorale nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a mAbs somministrati più di 4 settimane prima.
• Ha subito chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole, terapia ormonale o radioterapia per la terapia del cancro nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

  1. I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
  2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente dall'eventuale tossicità e/o complicazioni correlate alla procedura chirurgica. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati ai livelli basali), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite metastasi e non utilizzano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
  4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica, inclusa anche la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante. Le condizioni includono anche malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattia psichiatrica/ situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
• Ha ricevuto in precedenza una terapia precedente con un anti-PD-1, anti-PD-L1 incluso durvalumab o anti CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie dei checkpoint).
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.