PROFILOVÁNÍ JEDNOTLIVÝCH BUNĚK TRVANLIVOST vůči ImmuNothErapy (SERPENTINE)

Kritéria zahrnutí:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
• Věk > 18 let v době vstupu do studia.

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

  1. Kohorta 1: histologicky potvrzený recidivující nebo metastazující CRC nebo karcinom endometria bez ohledu na předchozí léčebnou anamnézu chemoterapií a/nebo cílenými látkami, nepodléhající operaci a známému stavu nádoru MSI-H nebo dMMR podle místní standardní praxe.
  2. kohorta 2: histologicky potvrzený recidivující nebo metastazující CRC nepřístupný k operaci a známý stav nádorové MSS nebo pMMR podle místní standardní praxe, který progredoval během nebo po léčbě alespoň 2 liniemi fluoropyrimidinu, irinotekanu a/nebo oxaliplatiny s léčbou nebo bez ní bevacizumab podle ústavní praxe nebo netolerovali léčbu pokročilého/metastatického onemocnění; pokud je pozitivní receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR)/RAS divokého typu, je nutná předchozí léčba anti-EGFR. Nebo histologicky potvrzený recidivující nebo metastazující karcinom endometria, který progredoval během nebo po režimu založeném na platině a taxanech, není vhodný k operaci a je znám stav tumoru MSS nebo pMMR podle místní standardní praxe.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Tělesná hmotnost >30 kg.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 (nebo 1,0) x 109/l (> 1500 na mm3)
  3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
  4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
  7. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCla) ≥60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu >1,5 x ústavní ULN. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Mít alespoň 1 nádorovou lézi o průměru minimálně 10 mm, která je vhodná pro počáteční biopsii.
• Přítomnost alespoň 1 měřitelné léze podle RECIST v1.1 kromě léze, která je biopsiabilní před zahájením léčby.
• Muži a ženy ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 7.1, v průběhu studie a po dobu 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Měl předchozí protirakovinnou mAb během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE kvůli mAb podaným před více než 4 týdny.
• Podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami, hormonální terapii nebo radiační terapii pro léčbu rakoviny během 2 týdnů před 1. dnem studie. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

  1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a pacienti se musí adekvátně zotavit z případné toxicity a/nebo komplikací souvisejících s chirurgickým zákrokem. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidu B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitidu C. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Tyto stavy také zahrnují nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo omezovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Dříve dostával předchozí terapii anti-PD-1, anti-PD-L1 včetně durvalumabu nebo anti CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.