神経分子特徴と脳の機能的および構造的コネクトームに対するケタミンの効果の統合

我々は、静脈内麻酔下用量のケタミン（KET）の迅速な作用の分子相関と画像相関を特定するための機構的臨床試験を提案します。 KET は、うつ病やしばしば自殺傾向を伴う即効性の高い効果的な治療法です。 しかし、その即効性のメカニズムは依然として不明瞭であり、その効果を監視する方法の開発や、同様の効果を持つがより有利な副作用プロファイルを備えた新薬の開発が妨げられています。 新しい薬剤の同定と開発のための基礎科学のボトムアップアプローチには、高度な不確実性が伴います。 したがって、まずヒトにおける薬物標的を同定するリバーストランスレーショナルアプローチが有望である。 当社の臨床トランスレーショナル プログラムは、薬物関連の分子、脳イメージング、および患者の臨床変化を統合して、精神疾患の新しい薬物標的を特定する方法を開発しました。 我々は、この方法を生体内で使用して、双極性障害のゴールドスタンダード薬であるリチウムの作用機序を特徴付けることに成功しました。 この出願では、この方法をうつ病の治療におけるKETの迅速な作用メカニズムに適用することを提案します。 うつ病における KET の臨床効果と、複数の脳の生理学的機能に対する KET の複雑な影響は、ネットワーク プロパティ メトリック アプローチを使用して最もよく解読される可能性があります。 このアプローチは、うつ病などの複雑な脳の行動状態と密接に関連している可能性が高い、複雑な脳ネットワークの機能への洞察を提供するため重要です（たとえば、グラフ理論メトリクスは脳全体と局所ネットワーク特性の概要測定を提供します）。 。 さらに、ケタミンの神経画像効果とヒトにおけるその分子効果との関係は、さらにほとんど研究されていない。 この提案は、これらの重要な知識のギャップに対処します。 私たちは、ベースライン時と隔日3回のケタミン治療後の90人のうつ病患者（2週間無投薬）を研究します。 30人の健康な対照者も2つの時点で研究を受けるが、治療は受けない。 被験者は、ベースラインおよび 2 つの時点で、構造スキャン、安静状態機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) および拡散強調画像法 (DWI) スキャンを受けます。 イメージングに加えて、革新的なアプローチを使用して、ソフトな鼻ブラッシング手順を使用して嗅上皮から生きた神経細胞を収集し、分子および遺伝子発現解析を行います。 私たちは最先端の 7-T スキャナーで画像を取得し、最先端の脳ネットワーク特性分析を適用して、分子の変化やうつ病スコアの変化と相関させます。 私たちは媒介分析を実施して、コネクトーム変化を引き起こし、結果として急速な抗うつ効果や抗自殺効果をもたらす特定の分子/遺伝子発現変化を特定します。 したがって、この研究は、ケタミンの急速な抗うつ作用のイメージングと分子相関に関する独自のデータを提供するでしょう。 さらに、このメカニズム臨床試験は、新規の即効性抗うつ薬治療薬の治療モニタリングと医薬品開発のための新しいパラダイムを提供します。