Integration der Wirkung von Ketamin auf neuronale molekulare Signaturen und das funktionelle und strukturelle Konnektom des Gehirns

Wir schlagen eine mechanistische klinische Studie vor, um molekulare und bildgebende Korrelate der schnellen Wirkung einer intravenösen subanästhetischen Dosis von Ketamin (KET) zu identifizieren. KET ist eine schnell wirkende, hochwirksame Behandlung von Depressionen und häufig damit einhergehender Suizidalität. Der Mechanismus seiner schnellen Wirkung bleibt jedoch unklar, was die Entwicklung von Methoden zur Überwachung seiner Wirkungen und die Entwicklung neuer Medikamente mit ähnlicher Wirksamkeit, aber günstigerem Nebenwirkungsprofil behindert hat. Ein grundlegender wissenschaftlicher Bottom-up-Ansatz zur Identifizierung und Entwicklung neuartiger Arzneimittelwirkstoffe weist ein hohes Maß an Unsicherheit auf. Daher ist ein rückwärtstranslationaler Ansatz, der zunächst Wirkstoffziele beim Menschen identifiziert, vielversprechend. Unser klinisches Translationsprogramm hat eine Methode entwickelt, um medikamentenbezogene molekulare, hirnbildgebende und klinische Veränderungen bei Patienten zu integrieren, um neue Wirkstoffziele für psychiatrische Erkrankungen zu identifizieren. Wir haben diese Methode erfolgreich in vivo eingesetzt, um den Wirkungsmechanismus von Lithium zu charakterisieren – einem Goldstandard-Medikament gegen bipolare Störungen. In dieser Anwendung schlagen wir vor, die Methode auf den Mechanismus der schnellen Wirkung von KET bei der Behandlung von Depressionen anzuwenden. Die klinische Wirksamkeit von KET bei Depressionen und seine komplexen Auswirkungen auf mehrere physiologische Funktionen des Gehirns lassen sich am besten mithilfe eines netzwerkeigenschaftenmetrischen Ansatzes entschlüsseln. Dieser Ansatz ist von entscheidender Bedeutung, da er Einblicke in die Funktion komplexer Gehirnnetzwerke bietet (z. B. liefern Metriken der Graphentheorie zusammenfassende Messungen der Eigenschaften des gesamten Gehirns und lokaler Netzwerke), die eher eng mit komplexen Verhaltenszuständen des Gehirns wie Depressionen verbunden sind . Darüber hinaus wurde der Zusammenhang zwischen den bildgebenden Wirkungen von Ketamin und seinen molekularen Wirkungen beim Menschen noch weniger untersucht. Dieser Vorschlag schließt diese wichtigen Wissenslücken. Wir werden 90 depressive Probanden (2 Wochen lang medikamentenfrei) zu Studienbeginn und nach 3 Ketaminbehandlungen jeden zweiten Tag untersuchen. Dreißig gesunde Kontrollpersonen werden ebenfalls zu zwei Zeitpunkten untersucht, erhalten jedoch keine Behandlung. Die Probanden werden zu Studienbeginn und zu den beiden Zeitpunkten einem Strukturscan, einer funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) im Ruhezustand und einer diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI) unterzogen. Zusätzlich zur Bildgebung werden wir mithilfe eines innovativen Ansatzes auch lebende Neuronen aus dem Riechepithel mithilfe eines weichen Nasenbürstenverfahrens sammeln, um molekulare und Genexpressionsanalysen durchzuführen. Wir werden Bilder mit einem hochmodernen 7-T-Scanner erstellen und modernste Analysen der Gehirnnetzwerkeigenschaften anwenden und mit molekularen Veränderungen sowie Veränderungen in den Depressionswerten korrelieren. Wir werden eine Mediationsanalyse durchführen, um spezifische Veränderungen der molekularen/Genexpression zu identifizieren, die Konnektomveränderungen verursachen, die wiederum zu schnellen antidepressiven und antisuziden Wirkungen führen. Diese Studie wird daher einzigartige Daten zur Bildgebung und zu molekularen Korrelaten der schnellen antidepressiven Wirkung von Ketamin liefern. Darüber hinaus wird diese mechanistische klinische Studie ein neues Paradigma für die Behandlungsüberwachung und Arzneimittelentwicklung neuartiger, schnell wirkender antidepressiver Therapeutika liefern.