Integratie van ketamine-effecten op neuronale moleculaire handtekeningen en het functionele en structurele connectoom van de hersenen

Wij stellen een mechanistische klinische proef voor om moleculaire en beeldvormende correlaten van de snelle werking van een intraveneuze subanesthetische dosis ketamine (KET) te identificeren. KET is een snelwerkende, zeer effectieve behandeling voor depressie en vaak daarmee gepaard gaande suïcidaliteit. Het snelle werkingsmechanisme blijft echter onduidelijk, wat de ontwikkeling van methoden om de effecten ervan te monitoren en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen met een vergelijkbare werkzaamheid maar een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft belemmerd. Een fundamentele wetenschappelijke bottom-up benadering voor de identificatie en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kent een hoge mate van onzekerheid. Daarom is een omgekeerde translationele benadering die eerst medicijndoelen bij mensen identificeert veelbelovend. Ons klinische translationele programma heeft een methode ontwikkeld om medicijngerelateerde moleculaire, hersenimaging en klinische veranderingen bij patiënten te integreren om nieuwe medicijndoelen voor psychiatrische ziekten te identificeren. We hebben deze methode met succes in vivo gebruikt om het werkingsmechanisme van lithium te karakteriseren – een gouden standaardmedicijn voor bipolaire stoornissen. In deze toepassing stellen we voor om de methode toe te passen op het snelle werkingsmechanisme van KET bij de behandeling van depressie. De klinische werkzaamheid van KET bij depressie en de complexe effecten ervan op meerdere fysiologische hersenfuncties kunnen het beste worden ontcijferd met behulp van een netwerkeigenschappen-metrische benadering. Deze aanpak is van cruciaal belang omdat het inzicht geeft in de functie van complexe hersennetwerken (grafiekentheorie-metrieken bieden bijvoorbeeld samenvattende metingen van de eigenschappen van het hele brein en lokale netwerken), wat waarschijnlijk nauw verband houdt met complexe gedragstoestanden van de hersenen, zoals depressie. . Bovendien is de relatie tussen neuroimaging-effecten van ketamine en de moleculaire effecten ervan bij mensen zelfs nog minder onderzocht. Dit voorstel pakt deze belangrijke leemten in de kennis aan. We zullen 90 depressieve proefpersonen onderzoeken (medicatievrij gedurende 2 weken) bij aanvang en na 3 ketaminebehandelingen om de dag. Dertig gezonde controlepersonen zullen ook op twee punten worden onderzocht, maar zullen geen behandeling krijgen. De proefpersonen zullen een structurele scan, functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) in rusttoestand en Diffusion Weighted Imaging (DWI)-scans ondergaan bij aanvang en op de twee tijdstippen. Naast beeldvorming zullen we, met behulp van een innovatieve aanpak, ook levende neuronen verzamelen uit reukepitheel met behulp van een zachte neusborstelprocedure om moleculaire en genexpressieanalyses uit te voeren. We zullen beeldvorming verkrijgen op een ultramoderne 7-T-scanner en geavanceerde analyses van hersennetwerkeigenschappen toepassen en correleren met moleculaire veranderingen en veranderingen in depressiescores. We zullen een mediatieanalyse uitvoeren om specifieke moleculaire/genexpressieveranderingen te identificeren die connectoomveranderingen veroorzaken die op hun beurt leiden tot snelle antidepressieve en antisucidale effecten. Deze studie zal daarom unieke gegevens opleveren met betrekking tot beeldvorming en moleculaire correlaten van de snelle antidepressieve werking van ketamine. Bovendien zal deze mechanistische klinische proef een nieuw paradigma bieden voor het monitoren van behandelingen en de ontwikkeling van nieuwe snelwerkende antidepressiva.