Integrazione degli effetti della ketamina sulle firme molecolari neuronali e sul connettoma funzionale e strutturale del cervello

Proponiamo uno studio clinico meccanicistico per identificare i correlati molecolari e di imaging dell'azione rapida della dose subanestetica endovenosa di ketamina (KET). Il KET è un trattamento altamente efficace ad azione rapida per la depressione e la tendenza suicidaria che spesso la accompagna. Tuttavia, il suo meccanismo di azione rapida rimane poco chiaro, il che ha ostacolato lo sviluppo di metodi per monitorare i suoi effetti e lo sviluppo di nuovi farmaci con efficacia simile ma con un profilo di effetti collaterali più favorevole. Un approccio scientifico di base dal basso verso l’alto per l’identificazione e lo sviluppo di nuovi agenti farmaceutici presenta un elevato grado di incertezza. Pertanto, un approccio traslazionale inverso che identifichi innanzitutto i bersagli farmacologici negli esseri umani è promettente. Il nostro programma di traslazione clinica ha sviluppato un metodo per integrare i cambiamenti molecolari correlati ai farmaci, l’imaging cerebrale e i cambiamenti clinici nei pazienti per identificare nuovi bersagli farmacologici per le malattie psichiatriche. Abbiamo utilizzato con successo questo metodo in vivo per caratterizzare il meccanismo d'azione del litio, un farmaco gold standard per il disturbo bipolare. In questa applicazione, proponiamo di applicare il metodo al meccanismo di azione rapida di KET nel trattamento della depressione. L’efficacia clinica del KET nella depressione e i suoi effetti complessi su molteplici funzioni fisiologiche del cervello possono essere meglio decifrati utilizzando un approccio metrico delle proprietà della rete. Questo approccio è fondamentale perché fornisce informazioni sulla funzione di reti cerebrali complesse (ad esempio, le metriche della teoria dei grafi forniscono misure riassuntive delle proprietà dell’intero cervello e delle reti locali), che è più probabile che siano strettamente legate a stati comportamentali cerebrali complessi come la depressione. . Inoltre, la relazione tra gli effetti neuroimaging della ketamina e i suoi effetti molecolari sull’uomo è stata ancora meno studiata. La presente proposta affronta queste importanti lacune nella conoscenza. Studieremo 90 soggetti depressi (senza farmaci per 2 settimane) al basale e dopo 3 trattamenti con ketamina a giorni alterni. Anche trenta controlli sani saranno studiati in due punti ma non riceveranno cure. I soggetti verranno sottoposti a scansione strutturale, risonanza magnetica funzionale a riposo (fMRI) e scansioni di imaging pesato in diffusione (DWI) al basale e nei due punti temporali. Oltre all'imaging, utilizzando un approccio innovativo, raccoglieremo anche neuroni viventi dall'epitelio olfattivo utilizzando una procedura di spazzolatura nasale morbida per condurre analisi dell'espressione molecolare e genica. Acquisiremo l'imaging su uno scanner 7-T all'avanguardia e applicheremo analisi all'avanguardia delle proprietà della rete cerebrale e le correleremo con i cambiamenti molecolari e con i cambiamenti nei punteggi della depressione. Condurremo un'analisi di mediazione per identificare specifiche alterazioni dell'espressione molecolare/genica che causano cambiamenti nel connettoma che a loro volta portano a rapidi effetti antidepressivi e antisuicidi. Questo studio fornirà quindi dati unici riguardanti l'imaging e i correlati molecolari della rapida azione antidepressiva della ketamina. Inoltre, questo studio clinico meccanicistico fornirà un nuovo paradigma per il monitoraggio del trattamento e lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici antidepressivi ad azione rapida.