Integrering av ketamineffekter på nevronale molekylære signaturer og hjernens funksjonelle og strukturelle forbindelse

Vi foreslår en mekanistisk klinisk studie for å identifisere molekylære og avbildningskorrelater av rask virkning av intravenøs subanestetisk dose av ketamin (KET). KET er en rasktvirkende svært effektiv behandling for depresjon og hyppig medfølgende suicidalitet. Imidlertid er mekanismen for rask virkning fortsatt uklar, noe som har hindret utviklingen av metoder for å overvåke effektene og utviklingen av nye medisiner med lignende effekt, men mer gunstige bivirkningsprofiler. En grunnleggende vitenskapelig bottom-up-tilnærming for identifisering og utvikling av nye medikamentmidler har høy grad av usikkerhet. Derfor lover en omvendt translasjonstilnærming som først identifiserer medisinmål hos mennesker. Vårt kliniske translasjonsprogram har utviklet en metode for å integrere legemiddelrelatert molekylær, hjerneavbildning og kliniske endringer hos pasienter for å identifisere nye medikamentmål for psykiatriske sykdommer. Vi har med hell brukt denne metoden in vivo for å karakterisere virkningsmekanismen til litium - et gullstandardmedisin for bipolar lidelse. I denne søknaden foreslår vi å anvende metoden på KETs mekanisme for rask virkning ved behandling av depresjon. Klinisk effekt av KET ved depresjon og dens komplekse effekter på flere hjernefysiologiske funksjoner kan best dechiffreres ved hjelp av en nettverksegenskaper-metrisk tilnærming. Denne tilnærmingen er kritisk fordi den gir innsikt i funksjonen til komplekse hjernenettverk (f.eks. grafteoretiske beregninger gir oppsummerende mål på egenskaper for hele hjernen og lokale nettverk), som er mer sannsynlig å være nært knyttet til komplekse hjerneadferdstilstander som depresjon . Videre er forholdet mellom neuroimaging-effekter av ketamin og dets molekylære effekter hos mennesker blitt enda mindre studert. Dette forslaget tar opp disse viktige kunnskapshullene. Vi vil studere 90 deprimerte forsøkspersoner (medikamentfrie i 2 uker) ved baseline og etter 3 ketaminbehandlinger med vekselvis dag. Tretti friske kontroller vil også være studier på to punkter, men vil ikke motta behandling. Forsøkspersonene vil gjennomgå en strukturell skanning, funksjonell magnetisk resonansavbildning i hviletilstand (fMRI) og diffusjonsvektet bildebehandling (DWI) ved baseline og ved de to tidspunktene. I tillegg til bildebehandling, ved hjelp av en innovativ tilnærming, vil vi også samle levende nevroner fra lukteepitel ved å bruke en myk nesebørsteprosedyre for å utføre molekylær- og genekspresjonsanalyse. Vi vil anskaffe bildebehandling på en toppmoderne 7-T-skanner og anvende banebrytende analyser av hjernenettverksegenskaper og korrelere med molekylære endringer så vel som endringer i depresjonspoeng. Vi vil gjennomføre en mediasjonsanalyse for å identifisere spesifikke molekylære/genekspresjonsendringer som forårsaker forbindelsesendringer som igjen fører til raske antidepressive og antisucidale effekter. Denne studien vil derfor gi unike data angående bildediagnostikk og molekylære korrelater av rask antidepressiv virkning av ketamin. I tillegg vil denne mekanistiske kliniske studien gi et nytt paradigme for behandlingsovervåking og medikamentutvikling av nye hurtigvirkende antidepressive terapeutiske midler.