Интеграция эффектов кетамина на молекулярные сигнатуры нейронов и функциональный и структурный коннектом мозга

Мы предлагаем механистическое клиническое исследование для выявления молекулярных и визуальных коррелятов быстрого действия внутривенной субанестезирующей дозы кетамина (КЕТ). КЕТ – это быстродействующий высокоэффективный метод лечения депрессии и часто сопутствующего суицидального поведения. Однако механизм его быстрого действия остается неясным, что препятствует разработке методов мониторинга его эффектов и разработке новых препаратов с аналогичной эффективностью, но с более благоприятным профилем побочных эффектов. Восходящий фундаментальный научный подход к идентификации и разработке новых лекарственных средств имеет высокую степень неопределенности. Таким образом, обратный трансляционный подход, который сначала идентифицирует мишени лекарств у людей, является многообещающим. Наша клиническая трансляционная программа разработала метод, объединяющий молекулярные исследования, визуализацию мозга, клинические изменения, связанные с приемом лекарств, и клинические изменения у пациентов для выявления новых мишеней лекарств для лечения психических заболеваний. Мы успешно использовали этот метод in vivo, чтобы охарактеризовать механизм действия лития – золотого стандарта лечения биполярного расстройства. В этой заявке мы предлагаем применить метод КЕТ к механизму быстрого действия при лечении депрессии. Клиническую эффективность КЕТ при депрессии и ее комплексное воздействие на многочисленные физиологические функции мозга лучше всего можно расшифровать с помощью подхода, основанного на сетевых свойствах. Этот подход имеет решающее значение, поскольку он дает представление о функции сложных сетей мозга (например, метрики теории графов обеспечивают суммарные измерения свойств всего мозга и локальных сетей), которые с большей вероятностью будут тесно связаны со сложными поведенческими состояниями мозга, такими как депрессия. . Более того, еще меньше изучена связь между нейровизуализирующими эффектами кетамина и его молекулярными эффектами у людей. Данное предложение устраняет эти важные пробелы в знаниях. Мы изучим 90 субъектов с депрессией (не принимающих лекарств в течение 2 недель) в начале исследования и после 3 курсов лечения кетамином через день. Тридцать здоровых людей из контрольной группы также пройдут исследование в двух точках, но не получат лечения. Субъекты пройдут структурное сканирование, функциональную магнитно-резонансную томографию в состоянии покоя (фМРТ) и диффузионно-взвешенную визуализацию (ДВИ) в исходном состоянии и в двух временных точках. Помимо визуализации, используя инновационный подход, мы также будем собирать живые нейроны из обонятельного эпителия, используя процедуру мягкой чистки носа, для проведения молекулярного анализа и анализа экспрессии генов. Мы будем получать изображения с помощью современного 7-Т сканера и применять передовые методы анализа свойств мозговой сети и коррелировать с молекулярными изменениями, а также с изменениями в показателях депрессии. Мы проведем опосредованный анализ, чтобы выявить конкретные изменения экспрессии молекул/генов, которые вызывают изменения коннектома, которые, в свою очередь, приводят к быстрому антидепрессивному и антисуцидному эффекту. Таким образом, это исследование предоставит уникальные данные относительно визуализации и молекулярных коррелятов быстрого антидепрессивного действия кетамина. Кроме того, это механистическое клиническое исследование обеспечит новую парадигму мониторинга лечения и разработки новых быстродействующих терапевтических антидепрессантов.