Integrace účinků ketaminu na neuronové molekulární signatury a funkční a strukturální konektomy mozku

Navrhujeme mechanickou klinickou studii k identifikaci molekulárních a zobrazovacích korelátů rychlého účinku intravenózní subanestetické dávky ketaminu (KET). KET je rychle působící vysoce účinná léčba deprese a často doprovázející sebevraždu. Mechanismus jeho rychlého účinku však zůstává nejasný, což brání vývoji metod sledování jeho účinků a vývoji nových léků s podobnou účinností, ale příznivějším profilem vedlejších účinků. Základní vědecký přístup zdola nahoru pro identifikaci a vývoj nových léčivých látek má vysoký stupeň nejistoty. Proto je slibný reverzní translační přístup, který nejprve identifikuje cíle léků u lidí. Náš klinický translační program vyvinul metodu pro integraci molekulárních změn, zobrazování mozku a klinických změn u pacientů souvisejících s léky, aby bylo možné identifikovat nové cíle léků pro psychiatrická onemocnění. Tuto metodu jsme úspěšně použili in vivo k charakterizaci mechanismu účinku lithia - léku zlatého standardu pro bipolární poruchu. V této aplikaci navrhujeme aplikovat metodu na mechanismus rychlého účinku KET při léčbě deprese. Klinickou účinnost KET u deprese a její komplexní účinky na četné fyziologické funkce mozku lze nejlépe dešifrovat pomocí metrického přístupu síťových vlastností. Tento přístup je kritický, protože poskytuje vhled do funkce komplexních mozkových sítí (např. metriky teorie grafů poskytují souhrnná měřítka vlastností celého mozku a lokální sítě), u kterých je pravděpodobnější, že budou úzce spojeny s komplexními stavy chování mozku, jako je deprese. . Navíc vztah mezi neurozobrazovacími účinky ketaminu a jeho molekulárními účinky u lidí byl ještě méně prozkoumán. Tento návrh řeší tyto důležité mezery ve znalostech. Budeme studovat 90 depresivních subjektů (bez léků po dobu 2 týdnů) na začátku a po 3 kúře ketaminem každý druhý den. Třicet zdravých kontrol bude také studiemi ve dvou bodech, ale nebudou léčeny. Subjekty podstoupí strukturální skenování, zobrazení funkční magnetickou rezonancí v klidovém stavu (fMRI) a skenování difúzně váženého zobrazení (DWI) na začátku a ve dvou časových bodech. Kromě zobrazování pomocí inovativního přístupu budeme také shromažďovat živé neurony z čichového epitelu pomocí měkkého čištění nosu, abychom provedli analýzu molekulární a genové exprese. Pořídíme zobrazování na nejmodernějším 7-T skeneru a použijeme špičkové analýzy vlastností mozkové sítě a korelujeme s molekulárními změnami i se změnami ve skóre deprese. Provedeme mediační analýzu, abychom identifikovali specifické změny molekulární/genové exprese, které způsobují změny konektomů, které následně vedou k rychlým antidepresivním a antisucidním účinkům. Tato studie proto poskytne jedinečná data týkající se zobrazování a molekulárních korelátů rychlého antidepresivního působení ketaminu. Kromě toho tato mechanická klinická studie poskytne nové paradigma pro monitorování léčby a vývoj léků nových rychle působících antidepresivních terapeutických činidel.