Integrando os efeitos da cetamina nas assinaturas moleculares neuronais e no conectoma funcional e estrutural do cérebro

Propomos um ensaio clínico mecanístico para identificar correlatos moleculares e de imagem de ação rápida da dose subanestésica intravenosa de cetamina (KET). KET é um tratamento altamente eficaz de ação rápida para a depressão e frequentemente associada ao suicídio. No entanto, o seu mecanismo de acção rápida permanece obscuro, o que tem dificultado o desenvolvimento de métodos para monitorizar os seus efeitos e o desenvolvimento de novos medicamentos com eficácia semelhante, mas com perfil de efeitos secundários mais favorável. Uma abordagem ascendente da ciência básica para a identificação e desenvolvimento de novos agentes medicamentosos apresenta um elevado grau de incerteza. Portanto, uma abordagem de tradução reversa que primeiro identifique alvos de medicamentos em humanos é promissora. Nosso programa de tradução clínica desenvolveu um método para integrar alterações moleculares, de imagem cerebral e clínicas relacionadas a medicamentos em pacientes para identificar novos alvos de medicamentos para doenças psiquiátricas. Utilizamos com sucesso este método in vivo para caracterizar o mecanismo de ação do lítio - um medicamento padrão ouro para o transtorno bipolar. Nesta aplicação, propomos aplicar o método ao mecanismo de ação rápida do KET no tratamento da depressão. A eficácia clínica do KET na depressão e seus efeitos complexos em múltiplas funções fisiológicas do cérebro podem ser melhor decifrados usando uma abordagem métrica de propriedades de rede. Esta abordagem é crítica porque fornece informações sobre a função de redes cerebrais complexas (por exemplo, as métricas da teoria dos grafos fornecem medidas resumidas de propriedades de todo o cérebro e de redes locais), que têm maior probabilidade de estar intimamente ligadas a estados comportamentais cerebrais complexos, como a depressão. . Além disso, a relação entre os efeitos de neuroimagem da cetamina e seus efeitos moleculares em humanos tem sido ainda menos estudada. Esta proposta aborda estas importantes lacunas no conhecimento. Estudaremos 90 indivíduos deprimidos (sem medicação por 2 semanas) no início do estudo e após 3 tratamentos com cetamina em dias alternados. Trinta controles saudáveis ​​também serão estudados em dois pontos, mas não receberão tratamento. Os indivíduos serão submetidos a uma varredura estrutural, ressonância magnética funcional em estado de repouso (fMRI) e varreduras de imagem ponderada por difusão (DWI) no início do estudo e nos dois momentos. Além da imagem, usando uma abordagem inovadora, também coletaremos neurônios vivos do epitélio olfatório usando um procedimento de escovação nasal suave para realizar análises moleculares e de expressão gênica. Adquiriremos imagens em um scanner 7-T de última geração e aplicaremos análises de propriedades de redes cerebrais de ponta e correlacionaremos com alterações moleculares, bem como alterações nos escores de depressão. Conduziremos uma análise de mediação para identificar alterações específicas de expressão molecular/gênica que causam alterações no conectoma que, por sua vez, levam a efeitos antidepressivos e antissucidas rápidos. Este estudo fornecerá, portanto, dados únicos sobre imagens e correlatos moleculares da rápida ação antidepressiva da cetamina. Além disso, este ensaio clínico mecanicista fornecerá um novo paradigma para monitoramento do tratamento e desenvolvimento de medicamentos de novos agentes terapêuticos antidepressivos de ação rápida.