Integración de los efectos de la ketamina en las firmas moleculares neuronales y el conectoma funcional y estructural del cerebro

Proponemos un ensayo clínico mecanicista para identificar correlatos moleculares y de imagen de acción rápida de la dosis subanestésica intravenosa de ketamina (KET). KET es un tratamiento altamente eficaz de acción rápida para la depresión y el suicidio que la acompaña frecuentemente. Sin embargo, su mecanismo de acción rápida sigue sin estar claro, lo que ha dificultado el desarrollo de métodos para controlar sus efectos y el desarrollo de nuevos medicamentos con eficacia similar pero con un perfil de efectos secundarios más favorable. Un enfoque científico básico ascendente para la identificación y el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos tiene un alto grado de incertidumbre. Por lo tanto, un enfoque de traducción inversa que identifique primero los objetivos farmacológicos en humanos es prometedor. Nuestro programa clínico traslacional ha desarrollado un método para integrar cambios moleculares, imágenes cerebrales y clínicos relacionados con fármacos en pacientes para identificar nuevos objetivos farmacológicos para enfermedades psiquiátricas. Hemos utilizado con éxito este método in vivo para caracterizar el mecanismo de acción del litio, un fármaco de referencia para el trastorno bipolar. En esta aplicación, proponemos aplicar el método al mecanismo de acción rápida de KET en el tratamiento de la depresión. La eficacia clínica de KET en la depresión y sus efectos complejos sobre múltiples funciones fisiológicas del cerebro se pueden descifrar mejor utilizando un enfoque métrico de propiedades de red. Este enfoque es fundamental porque proporciona información sobre la función de redes cerebrales complejas (por ejemplo, las métricas de la teoría de grafos proporcionan medidas resumidas de las propiedades de todo el cerebro y de las redes locales), que es más probable que esté estrechamente relacionada con estados complejos de comportamiento cerebral como la depresión. . Además, la relación entre los efectos de la ketamina en la neuroimagen y sus efectos moleculares en humanos ha sido aún menos estudiada. Esta propuesta aborda estas importantes lagunas en el conocimiento. Estudiaremos 90 sujetos deprimidos (sin medicación durante 2 semanas) al inicio y después de 3 tratamientos con ketamina en días alternos. Treinta controles sanos también serán estudiados en dos puntos pero no recibirán tratamiento. Los sujetos se someterán a una exploración estructural, imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) en estado de reposo y exploraciones de imágenes ponderadas por difusión (DWI) al inicio del estudio y en los dos momentos. Además de las imágenes, utilizando un enfoque innovador, también recolectaremos neuronas vivas del epitelio olfativo mediante un procedimiento de cepillado nasal suave para realizar análisis de expresión genética y molecular. Adquiriremos imágenes en un escáner 7-T de última generación y aplicaremos análisis de propiedades de redes cerebrales de vanguardia y los correlacionaremos con cambios moleculares, así como cambios en las puntuaciones de depresión. Realizaremos un análisis de mediación para identificar alteraciones específicas de la expresión molecular/génica que causan cambios en el conectoma que a su vez conducen a efectos antidepresivos y antisuicidas rápidos. Por lo tanto, este estudio proporcionará datos únicos sobre imágenes y correlatos moleculares de la rápida acción antidepresiva de la ketamina. Además, este ensayo clínico mecanicista proporcionará un nuevo paradigma para el seguimiento del tratamiento y el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos antidepresivos de acción rápida.