Integracja wpływu ketaminy na neuronalne sygnatury molekularne oraz funkcjonalny i strukturalny konektom mózgu

Proponujemy mechanistyczne badanie kliniczne w celu identyfikacji molekularnych i obrazowych korelatów szybkiego działania dożylnej subanestetycznej dawki ketaminy (KET). KET to szybko działający, wysoce skuteczny lek na depresję i często towarzyszące myśli samobójcze. Jednak mechanizm jego szybkiego działania pozostaje niejasny, co utrudnia rozwój metod monitorowania jego działania i opracowanie nowych leków o podobnej skuteczności, ale korzystniejszym profilu działań niepożądanych. Naukowe, podstawowe, oddolne podejście do identyfikacji i opracowywania nowych leków wiąże się z wysokim stopniem niepewności. Dlatego podejście oparte na odwrotnej translacji, które w pierwszej kolejności identyfikuje cele leku u ludzi, jest obiecujące. W ramach naszego programu badań klinicznych opracowaliśmy metodę integrowania zmian molekularnych związanych z lekami, obrazowania mózgu i zmian klinicznych u pacjentów w celu identyfikacji nowych celów leków w leczeniu chorób psychicznych. Metodę tę z powodzeniem zastosowaliśmy in vivo do scharakteryzowania mechanizmu działania litu – leku będącego złotym standardem w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W tym zastosowaniu proponujemy zastosowanie metody do mechanizmu szybkiego działania KET w leczeniu depresji. Skuteczność kliniczną KET w depresji i jej złożony wpływ na wiele funkcji fizjologicznych mózgu można najlepiej rozszyfrować, stosując podejście oparte na właściwościach sieci. Podejście to ma kluczowe znaczenie, ponieważ zapewnia wgląd w funkcjonowanie złożonych sieci mózgowych (np. metryki teorii grafów zapewniają sumaryczne pomiary właściwości całego mózgu i sieci lokalnych), co najprawdopodobniej jest ściśle powiązane ze złożonymi stanami behawioralnymi mózgu, takimi jak depresja . Co więcej, związek między działaniem ketaminy na neuroobrazowanie a jej działaniem molekularnym na ludzi był jeszcze mniej zbadany. Niniejsza propozycja ma na celu usunięcie tych ważnych luk w wiedzy. Przebadamy 90 pacjentów z depresją (bez leków przez 2 tygodnie) na początku badania i po 3 terapiach ketaminą co drugi dzień. Trzydzieści zdrowych osób z grupy kontrolnej również zostanie poddanych badaniom w dwóch punktach, ale nie zostaną one poddane leczeniu. Pacjenci zostaną poddani skanowi strukturalnemu, obrazowaniu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku (fMRI) i obrazowaniu ważonemu dyfuzyjnie (DWI) na początku badania i w dwóch punktach czasowych. Oprócz obrazowania, stosując innowacyjne podejście, pobierzemy także żywe neurony z nabłonka węchowego za pomocą procedury miękkiego szczotkowania nosa, aby przeprowadzić analizę molekularną i ekspresję genów. Będziemy pozyskiwać obrazowanie za pomocą najnowocześniejszego skanera 7-T i zastosować najnowocześniejsze analizy właściwości sieci mózgowych oraz korelować ze zmianami molekularnymi, a także zmianami w wynikach depresji. Przeprowadzimy analizę mediacji, aby zidentyfikować specyficzne zmiany w ekspresji molekularnej/genowej, które powodują zmiany w konektomie, co z kolei prowadzi do szybkich efektów przeciwdepresyjnych i przeciwsamobójczych. Badanie to dostarczy zatem unikalnych danych dotyczących obrazowania i molekularnych korelatów szybkiego przeciwdepresyjnego działania ketaminy. Ponadto to mechanistyczne badanie kliniczne zapewni nowy paradygmat monitorowania leczenia i opracowywania nowych, szybko działających przeciwdepresyjnych środków terapeutycznych.