Ketamiinin vaikutusten integrointi hermosolujen molekyylikirjoihin ja aivojen toiminnalliseen ja rakenteelliseen yhteyteen

Ehdotamme mekaanista kliinistä tutkimusta suonensisäisen subanesteettisen ketamiiniannoksen (KET) nopean vaikutuksen molekyyli- ja kuvantamiskorrelaatioiden tunnistamiseksi. KET on nopeasti vaikuttava erittäin tehokas hoito masennukseen ja usein siihen liittyvään itsemurhaan. Sen nopean vaikutuksen mekanismi on kuitenkin edelleen epäselvä, mikä on estänyt sen vaikutusten seurantamenetelmien kehittämistä ja uusien lääkkeiden kehittämistä, joilla on samanlainen tehokkuus mutta edullisempi sivuvaikutusprofiili. Perustieteellinen alhaalta ylöspäin suuntautuva lähestymistapa uusien lääkeaineiden tunnistamiseen ja kehittämiseen on erittäin epävarmaa. Siksi käänteinen translaatiolähestymistapa, joka tunnistaa ensin lääkekohteet ihmisissä, on lupaava. Kliininen translaatioohjelmamme on kehittänyt menetelmän integroida lääkeaineisiin liittyvät molekyyli-, aivokuvaukset ja kliiniset muutokset potilaissa tunnistaakseen uusia lääkekohteita psykiatrisille sairauksille. Olemme käyttäneet tätä menetelmää menestyksekkäästi in vivo litiumin - kaksisuuntaisen mielialahäiriön kulta-standardilääkkeen - vaikutusmekanismin kuvaamiseen. Tässä hakemuksessa ehdotamme menetelmän soveltamista KET:n nopean vaikutuksen mekanismiin masennuksen hoidossa. KET:n kliininen teho masennuksessa ja sen monimutkaiset vaikutukset useisiin aivojen fysiologisiin toimintoihin voidaan parhaiten selvittää käyttämällä verkko-ominaisuuksien metristä lähestymistapaa. Tämä lähestymistapa on kriittinen, koska se antaa käsityksen monimutkaisten aivoverkkojen toiminnasta (esim. graafiteorian mittarit tarjoavat yhteenvetomittauksia koko aivojen ja paikallisten verkkojen ominaisuuksista), mikä todennäköisemmin liittyy läheisesti monimutkaisiin aivojen käyttäytymistiloihin, kuten masennukseen. . Lisäksi ketamiinin hermokuvausvaikutusten ja sen ihmisellä esiintyvien molekyylivaikutusten välistä yhteyttä on tutkittu vielä vähemmän. Tämä ehdotus korjaa näitä tärkeitä tiedon puutteita. Tutkimme 90:tä masentunutta henkilöä (2 viikkoa ilman lääkkeitä) lähtötilanteessa ja 3 vaihtoehtoisen ketamiinihoidon jälkeen. Kolmekymmentä tervettä kontrollia tutkitaan myös kahdessa kohdassa, mutta ne eivät saa hoitoa. Koehenkilöille tehdään rakenteellinen skannaus, lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) ja diffuusiopainotettu kuvantaminen (DWI) lähtötilanteessa ja kahdessa aikapisteessä. Kuvantamisen lisäksi keräämme innovatiivisella lähestymistavalla eläviä hermosoluja hajuepiteelistä pehmeällä nenäharjauksella molekyyli- ja geeniekspressioanalyysiä varten. Hankimme kuvantamisen huippumodernilla 7-T-skannerilla ja käytämme huippuluokan aivoverkon ominaisuuksien analyyseja ja korreloimme molekyylimuutosten sekä masennuspisteiden muutoksiin. Suoritamme välitysanalyysin tunnistaaksemme spesifisiä molekyyli-/geeni-ilmentymismuutoksia, jotka aiheuttavat konnektiomuutoksia, jotka puolestaan ​​johtavat nopeisiin masennuslääkkeisiin ja itsemurhavaikutuksiin. Tästä syystä tämä tutkimus tarjoaa ainutlaatuista tietoa ketamiinin nopean masennuslääkkeen kuvantamisesta ja molekyylikorrelaatioista. Lisäksi tämä mekaaninen kliininen tutkimus tarjoaa uuden paradigman hoidon seurantaan ja uusien nopeasti vaikuttavien masennuslääkkeiden lääkekehitykseen.